低分子肝素、胰島素聯合治療高脂血癥性急性胰腺炎的療效觀察

肖先水 蘇晉簇 蔣佑成

·短篇論著·

低分子肝素、胰島素聯合治療高脂血癥性急性胰腺炎的療效觀察

肖先水 蘇晉簇 蔣佑成

急性胰腺炎(AP)是臨床常見的急腹癥，20%～30%的患者臨床經過兇險，總體病死率為5%～10%[1]。近年來隨著生活水平的提高，由高脂血癥引發的AP患者呈現持續增多趨勢，國外報道其發生率為1.3～3.8%，國內部分文獻報道為3.4～8.9%[2-3]。高脂血癥性AP的診斷除具有AP的臨床表現與影像學改變外，血清三酰甘油(TG)≥11.3 mmol/L或TG5.65～11.30 mmol/L且血清呈乳糜狀。高三酰甘油血癥既是胰腺炎的病因，又是導致病情不斷惡化的誘因[4]，且高脂血癥性AP患者血液黏稠度更高，更易出現胰腺微循環障礙，因此在規范化治療的基礎上，迅速降低血清三酰甘油水平及改善胰腺微循環是關鍵。低分子肝素與胰島素均有降低血脂的作用[5]，此外低分子肝素作為抗凝劑還可以預防胰腺微循環血栓形成從而改善患者預后。本研究基于臨床實踐，觀察低分子肝素、胰島素聯合治療高脂血癥性AP的臨床療效。

一、資料與方法

1．一般資料：收集2013年6月至2016年6月期間福建省大田縣醫院收治的80例高脂血癥性AP患者的臨床資料，其中男性46例，女性34例，年齡25～67歲，平均(41±5)歲。入組患者均符合高脂血癥性AP的診斷及分級標準[5]，排除合并其他慢性疾病、重要功能障礙、妊娠及存在藥物禁忌的患者。80例患者按入院時的病案號，采用數字表法隨機分為對照組、低分子肝素組、胰島素組及低分子肝素聯合胰島素治療組(聯合組)。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。4組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評分及TG水平差異均無統計學意義，具有可比性(表1)。

表1 各組患者的基本資料

2．治療方法：對照組采用常規治療，包括禁食禁水、胃腸減壓、液體復蘇、抑酸、抑制胰液分泌、維持水電解質及酸堿平衡、止痛對癥治療。低分子肝素組在常規治療基礎上加用低分子肝素鈣(商品名速碧林)5 000 U，皮下注射，12 h/次[6]。胰島素組在常規治療基礎上加用胰島素0.1 U·kg-1·h-1[7]，并監測血糖，必要時輸注5%葡萄糖預防低血糖的發生。聯合組在常規治療基礎上加用低分子肝素鈣和胰島素。

3．觀察指標：觀察和記錄患者在治療過程中的治愈時間、臨床重癥轉化率及治療前后血清C反應蛋白(CRP)及TG水平。

二、結果

1．療效及轉歸：以患者癥狀消失、體溫及血常規恢復正常、低脂飲食無不適作為治愈標準，各治療組患者的治愈時間均顯著短于對照組，其中聯合組的治愈時間又顯著短于低分子肝素組及胰島素組，差異均有統計學意義(表2)。但各組間重癥轉化率的差異均無統計學意義(表2)。

表2 各組患者的療效及轉歸

注：與對照組比較，aP<0.05；與低分子肝素組比較，bP<0.05；與胰島素組比較，cP<0.05

2．血清CRP、TG水平：治療前4組患者血清CRP及TG水平差異均無統計學意義。治療后1、3 d，聯合組CRP水平顯著低于對照組，治療后5 d，各治療組CRP水平均顯著低于對照組。治療后1 d，聯合組TG水平顯著低于對照組，治療后3、5 d，各治療組TG水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.05，表3)。

表3 各組患者治療前及治療后1、3、5 d血清CRP、TG水平變化

注：與對照組比較，aP<0.05

3．藥物并發癥發生情況：各組患者均未出現凝血功能異常、血小板減少及低血糖情況。

討論 高脂血癥性AP的發病機制較為復雜，目前尚未完全闡明，其可能機制有游離脂肪酸損傷、微循環障礙、胰腺細胞鈣超載以及基因多態性等[8-11]，其中高TG與其水解形成的游離脂肪酸對胰腺腺泡細胞和毛細血管造成直接損傷并引起胰腺局部缺血、酸性環境形成，激活胰蛋白酶原引起胰腺腺泡自身消化并導致胰腺微循環障礙是高脂血癥性AP發生和發展的重要因素。因此除了常規治療外，迅速降低TG水平及改善胰腺微循環是其主要治療原則之一[12]。

低分子肝素能夠激活脂蛋白酶，促進乳糜微粒的降解，降低TG濃度[13-14]。此外，它作為一種抗凝藥物，具有保護血管內皮細胞的功能，促使內皮細胞釋放組織纖溶酶原激活物，增加微循環穩定性、降低血液黏度、防止血栓形成從而達到改善微循環的效果，它還可以降低內毒素引起的核因子和促炎因子的表達，從而下調炎癥遞質的表達和合成[15]。低分子肝素作用于凝血因子X，對其他凝血因子影響較小，所以出血機會較少。胰島素通過激活脂蛋白酶的活性，能加速水解極低密度脂蛋白中的TG和乳糜微粒[16]，進而降低TG水平。體外實驗證實，胰島素能增加脂肪酶mRNA的表達[17]，靜脈輸注胰島素可以降低血TG水平[18]。

本研究結果顯示，使用低分子肝素、胰島素及聯合應用兩藥治療高脂血癥性AP可以迅速降低血清中TG及CRP水平，縮短患者的治愈時間，尤其聯合應用低分子肝素和胰島素的治療效果更好，且未發現凝血功能異常、血小板減少等不良反應，值得臨床推廣應用。但本研究為單中心研究，納入病例較少，隨訪時間尚不夠長，遠期療效有待進一步證實。

[1] Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(9):1400-1415; 1416.DOI: 10.1038/ajg.2013.218.

[2] Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classification of acutepancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J]. Gut, 2013, 62(1):102-111.DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302779.

[3] Huang YX, Jia L, Jiang SM, et al. Incidence and clinical features of hyperlipidemic acute pancreatitis from Guangdong, China a retrospective multicenter study[J]. Pancreas, 2014,43(4): 548-552.DOI: 10.1097/MPA.0000000000000069.

[4] Klop B, Wouter Jukema J, Rabelink TJ, et al. A physician′s guide for the management of hypertriglyceridemia: the etiology of hypertriglyceridemia determines treatment strategy[J]. Panminerva Med, 2012, 54(2):91-103.

[5] 王春友,李非,趙玉沛,等. 急性胰腺炎診治指南(2014)[J]. 中國實用外科雜志,2015,1:4-7.

[6] Jain P, Rai RR, Udawat H, et al. Insulin and heparin in treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis. World J Gastroenterol, 2007, 13(18):2642-2643.

[7] Triay JM, Day A, Singhal P. Safe and rapid resolution of severe hypertriglyceridaemia in two patients with intravenous insulin. Diabet Med, 2010, 27(9):1080-1083.DOI: 10.1111/j.1464-5491.2010.03036.x.

[8] Petersen OH, Tepikin AV, Gerasimenko JV, et al. Fatty acids, alcohol and fatty acid ethyl esters: toxic Ca2+signal generation and pancreatitis[J]. Cell Calcium, 2009, 45(6):634-642.DOI: 10.1016/j.ceca.2009.02.005.

[9] Yang F, Wang Y, Sternfeld L, et al. The role of free fatty acids, pancreatic lipase and Ca+ signalling in injury of isolated acinar cells and pancreatitis model in lipoprotein lipase-deficient mice[J]. Acta Physiol (Oxf), 2009, 195(1):13-28.DOI: 10.1111/j.1748-1716.2008.01933.x.

[10] Goyal H, Smith B, Bayer C, et al. Differences in severity and outcomes between hypertriglyceridemia and alcohol-induced pancreatitis[J]. N Am J Med Sci, 2016, 8(2):82-87.DOI: 10.4103/1947-2714.177307.

[11] Huang C, Liu J, Lu Y, et al. Clinical features and treatment of hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis during pregnancy: A retrospective study[J]. J Clin Apher, 2016,31(6):571-578.

[12] Lu XS, Qiu F, Li YX, et al. Effect of lower-molecular weight heparin in the prevention of pancreatic encephalopathy in the patient with severe acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2010, 39(4):516-519.DOI: 10.1097/MPA.0b013e3181c3c954.

[13] Yeh JH, Chen JH, Chiu HC. Plasmapheresis for hyperlipidemic pancreatitis[J]. J Clin Apher, 2003,18(4):181-185.

[14] Jain D, Zimmerschied J. Heparin and insulin for hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: case report[J]. Scientific World Journal, 2009, 9:1230-1232.DOI: 10.1100/tsw.2009.142.

[15] Sundaram M, Qi Y, Shriver Z, et al. Rational design of low-molecular weight heparins with improved in vivo activity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003, 100(2):651-656.

[16] Yeh JH, Chen JH, Chiu HC. Plasmapheresis for hyperlipidemic pancreatitis[J]. J Clin Apher, 2003,18(4):181-185.

[17] Whayne TF Jr. Concerns about heparin therapy for hypertriglyceridemia[J]. Arch Intern Med, 2010, 170(1):108-109.DOI: 10.1001/archinternmed.2009.461.

[18] Ewald N, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia: an indication for apheresis?[J]. Atheroscler Suppl, 2009, 10(5):49-52.DOI: 10.1016/S1567-5688(09)71810-0.

(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.014

366100 福建，福建省大田縣醫院內科三區

肖先水，Email: xiaoxianshui@163.com

2016-07-10)