維生素D與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動度的關(guān)系分析

楊孝兵 孫穎慧 蔣峰

維生素D與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動度的關(guān)系分析

楊孝兵 孫穎慧 蔣峰

目的 探討血清25-羥-維生素D[25（OH）D]與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）疾病活動度的關(guān)系及補(bǔ)充活性維生素D對RA疾病活動度的影響。 方法 檢測118例RA患者血清25（OH）D水平，將25（OH）D低下的89例RA患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組45例和對照組44例，均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，其中研究組在此基礎(chǔ)上口服阿法骨化醇膠丸（每次0.25μg×2粒，1次/d），觀察期為12個月。在入組前（基線）、3、6及12個月時均測定患者血清25（OH）D、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及進(jìn)行28關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）評估。分析血清25（OH）D與DAS28、ESR、CRP的相關(guān)性，比較兩組25（OH）D水平、DAS28評分的差異。結(jié)果 與基線比較，兩組患者12個月時血清25（OH）D水平均上升、DAS28評分均下降（均P＜0.05）。研究組6、12個月時血清25（OH）D水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01），但DAS28評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在RA疾病本身基礎(chǔ)狀態(tài)下血清25（OH）D與DAS28評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.403，P＜0.05）。將各觀察點的血清25（OH）D水平與DAS28評分進(jìn)行總體相關(guān)分析，均呈負(fù)相關(guān)（r= -0.534、-0.691、-0.639，均P＜0.001）。結(jié)論 RA患者中有75.42%（89/118）血清25（OH）D降低；血清25（OH）D與DAS28評分、ESR、CRP值呈負(fù)相關(guān)；補(bǔ)充活性維生素D對降低DAS28評分有一定的作用，但不顯著。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 疾病活動度 25羥維生素D

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的，以慢性進(jìn)行性、多發(fā)性外周關(guān)節(jié)炎為表現(xiàn)的全身性自身免疫病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為RA是多因素作用的結(jié)果，可能與遺傳、性別、免疫紊亂等多因素相關(guān)[1]，病理機(jī)制以細(xì)胞免疫所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損傷為主。近年來研究表明，RA患者多存在維生素D缺乏，而國外有研究表明維生素D具備免疫調(diào)節(jié)的功能，可能與RA的發(fā)病及疾病活動度相關(guān)[2-4]。25-羥-維生素D[25（OH）D]是維生素D的活性成分，筆者探討血清25（OH）D水平與RA疾病活動度的相關(guān)性，以及補(bǔ)充活性維生素D對RA疾病活動度的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1．1 對象 選取2014年6月至2016年5月在我院風(fēng)濕免疫科門診和住院確診的RA患者共118例，男42例，年齡30～50（44±6）歲，平均病程（2.13±1.10）年。女76例，年齡22～51（46±6）歲，平均病程（2.85±2.81）年。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和（或）2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)25（OH）D水平篩選出89例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組45例和對照組44例，兩組患者性別、年齡、病程的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者基線時一般情況的比較

1．2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有RA均為新確定病例，之前未使用慢作用抗風(fēng)濕藥；（2）所有RA患者的治療按照ACR、ACR/EULAR及中華醫(yī)學(xué)會《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療草案》進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)方案：口服甲氨蝶呤片（上海醫(yī)藥有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn)，2.5mg/片）2.5mg×4片，每周1次和羥氯喹片（上海中西制藥有限公司生產(chǎn)，0.1g/片）0.1g×2片，2次/d。甲氨蝶呤禁忌者可用來氟米特片（大連美羅大藥廠生產(chǎn)，10mg/片）10mg 1次/d替代。對癥治療按照常規(guī)處理。（3）所有研究對象，男性均在50歲以下，女性尚未絕經(jīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長期臥床或不能到戶外接受陽光照射；（2）不能正常飲食；（3）存在腫瘤、糖尿病、肝腎疾病；（4）RA病情加重或存在嚴(yán)重并發(fā)癥或合并其他嚴(yán)重疾病，需采用非常規(guī)治療；（5）不能配合觀察及自動退出者。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1．3 方法 所有RA患者在入組前均測定血清 25（OH）D水平，25（OH）D＜20ng/ml認(rèn)為維生素D缺乏[6]。兩組患者均采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，研究組在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D類藥物，選用阿爾法骨化醇膠丸（南通華山藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）0.25μg×2粒，1次/d，連續(xù)補(bǔ)充12個月。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察入組時（基線）和入組后3、6、12個月時血清25（OH）D、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，并進(jìn)行28關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）評分（DAS28為0～9.4，其臨床意義為臨床緩解＜2.6，低活動性≤3.2，中度活動性＞3.2且≤5.1，高活動性＞5.1）[7]。分析血清25（OH）D與DAS28、ESR、CRP的相關(guān)性，比較兩組患者25（OH）D水平、DAS28評分的差異。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。組內(nèi)多重比較采用方差分析，方差齊時采用F檢驗，Bonferroni法；方差不齊時采用Welch近似F檢驗，多重比較采用Dunnett′s T3法。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時點25（OH）D水平和DAS28評分的比較 研究組25（OH）D水平、DAS28評分均低于對照組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.999、0.483，均P＞0.05）。兩組患者3個月時25（OH）D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.384，P＞0.05），6、12個月時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.519、3.057，均P＜0.01）。兩組患者3、6、12個月時DAS28評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.016、1.792、1.964，均P＞0.05）。

兩組患者25（OH）D水平在基線與3、6、12個月時比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），DAS28評分在基線與3個月時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與6、12個月時比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）；研究組3個月25（OH）D水平、DAS28評分與6、12個月時比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），對照組6個月25（OH）D水平與12個月時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者6個月25（OH）D水平、DAS28評分與12個月時比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01），詳見表2。

2.2 RA患者血清25（OH）D與ESR、CRP及DAS28評分的相關(guān)性分析 對兩組共89例RA患者基線、3、6、12個月時血清25（OH）D水平與ESR、CRP及DAS28評分進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析檢驗顯示，RA患者血清25（OH）D水平與DAS28評分、ESR、CRP之間均呈負(fù)相關(guān)，詳見表3。

3 討論

維生素D是一種類固醇衍生物，以前認(rèn)為是一種脂溶性維生素，現(xiàn)在認(rèn)為它也是一種類固醇激素[8]。傳統(tǒng)認(rèn)為維生素D主要作用是促進(jìn)鈣及磷的吸收，有利于新骨的生成和鈣化。它受PTH調(diào)節(jié)，血鈣濃度影響PTH分泌。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，尤其是免疫學(xué)的進(jìn)步，逐漸認(rèn)識到維生素D不僅具備促進(jìn)鈣磷吸收的作用，更具備免疫調(diào)節(jié)的能力。在固有免疫應(yīng)答及T、B的適應(yīng)性免疫應(yīng)答中均發(fā)揮作用[9-12]。而RA是一種自身免疫病，由多種免疫因素參與，近年維生素D參與RA的免疫過程成為了研究的熱點，國內(nèi)外研究表明活性維生素D在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制的作用[13-14]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，89例RA患者各期血清25（OH）D水平與DAS28評分、ESR、CRP均呈負(fù)相關(guān)，說明血清25（OH）D與DAS28呈負(fù)相關(guān)；12個月時兩組患者血清25（OH）D值較基線均升高，DAS28值均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；研究組血清25（OH）D水平高于對照組（P＜0.05），說明在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充活性維生素D能顯著提高血清25（OH）D水平。兩組患者3、6、12個月時DAS28評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；但研究組12個月時DAS28值低于對照組（P＞0.05），說明補(bǔ)充活性維生素D對降低DAS28評分有一定作用，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，造成此結(jié)果的可能原因有：活性維生素D劑量偏小、療程短，血清25（OH）D水平未能達(dá)到理想的濃度，樣本量較少等。有研究表明補(bǔ)充維生素D并達(dá)到血清濃度＞38ng/ml對RA具有抑制作用[15]。

本研究結(jié)果表明，RA患者血清25（OH）D水平多降低，118例RA患者中有89例（75.42%）血清25（OH）D水平下降；血清25（OH）D與DAS28評分、ESR、CRP值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；補(bǔ)充活性維生素D能夠提高血清25（OH）D水平，但對降低DAS28評分的作用不顯著。

[1] 蔣明,David Yu,林孝義,等.風(fēng)濕病學(xué)[M].2版.北京:華夏出版社, 2004:697-738.

[2] Ishikawa L L W,Colavite P M,Fraga-Silva T F C,et al.Vitamin D Deficiency and Rheumatoid Arthritis[J].Clin Rev Allergy Immunol, 2017,52(3):373-388.doi:10.1007/s12016-016-8577-0.

[3] Rosen Y,Daich J,Soliman I,et al.Vitamin D and autoimmunity[J]. Scandinavian Journalof Rheumatology,2016,45(6):439-447.doi: 10.3109/03009742.2016.1151072.

[4] Buondonno I,Rovera G,Sassi F,et al.Vitamin D and immunomodulation in early rheumatoid arthritis:A randomized doubleblind placebo-controlled study[J].PLoS One,2017,12(6):e017-8463.doi:10.1371/journal.pone.0178463.

[5] Aletaha D,Neogi T,Silman A J,et al.2010 rheumatoid arthritis classification criteria:an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis,2010,69(9):1580-1588.doi:10.1002/art.27584.

[6] HolickMF,BinkleyNC,Bischoef-ferrariHA,etal.Evaluation,treatment,and prevention of vitamin D deficiency:an endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2011, 96(7):1911-1930.doi:10.1210/jc.2011-0385.

[7] Fransen J,Creemers M C,Van Riel P L.Remission in rheumatoid arthritis:agreement of the disease activity score(DAS28)with the ARA preliminary remission criteria[J].Rheumatology(Oxford), 2004,43(10):1252-1255.doi:10.1093/rheumatology/keh297.

[8] Vieth R.Why"Vitamin D"is not a hormone,and not a synonym for 1,25-dihydroxy-vitamin D,its analogs or deltanoids[J].The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2004,89-90 (1-5):571-573.doi:10.1016/j.jsbmb.2004.03.037.

[9] Jeffery L E,Wood A M,Qureshi O S,et al.Availability of 25-hydroxyvitamin D(3)to APCs controls the balance between regulatoryand inflammatory T cell responses[J].Journal of Immunology, 2012,189(11):5155-5164.doi:10.4049/jimmunol.1200786.

[10] Urry Z,Chambers E S,Xystrakis E,et al.The role of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 and cytokines in the promotion of distinct Foxp3+and IL10+CD4+Tcells[J].European Journal and Immunology,2012,42(10):2697-2708.doi:10.1002/eji.201242370.

[11] Bikle D D.Vitamin D regulation of immune function[J].Vitamins andHormones,2011,8(6):1-21.doi:10.1016/B978-0-12-386960-9.00001-0.

[12] Wang H,Chen W,Li D.Vitamin D and Chronic Diseases[J].Aging Dis,2017,8(3):346-353.doi:10.14336/AD.2016.1021.

[13] Marques C D,Dantas A T,Fragoso T S,et al.The importance of vitamin D levels in autoimmune diseases[J].Rev Bras Reumatol, 2010,50(1):67-80.doi.org/10.1590/S0482-50042010000100007.

[14] Ben-Zvi I,Aranow C,Mackay M,et al.The impact of vitamin D on dendritic cellfunction in patients with systemic lupus erythematosus[J].PLoS One,2010,5(2):e9193.doi:10.1371/journal. pone.0009193.

[15] Kerr G S,Sabahi J,Richards J S,et al.Prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis and associations with disease severity and activity[J].Rheumatology,2011,38(1): 53-59.doi:10.3899/jrheum.100516.

Association of vitamin D with disease activity of rheumatoid arthritis

YANG Xiaobing,JIANG Feng,SUN Yinghui.Department of Rheumatology,Huzhou Third People's Hospitalf,Huzhou 313000,China

Rheumatoid arthritis Disease activity score(DAS28) 25-hydroxyvitamin D

standardized treatment while the trial group received additional α-calcidol(0.5μg q.d.)treatment for 12 months.Patients were evaluated by the Disease Activity Score(DAS28)at baseline and 3,6 and12 months of treatment; blood 25-hydroxyvitamin D,ESR,CRP levels were also measured. Results Compared with baseline level,DAS28 scores were decreased and 25-hydroxyvitamin D levels were increased at 12 month of treatment in both groups (P＜0.05).The 25-hydroxyvitamin D levels in trial group was significant higher than those in control group at 6 month and 12 month of treatment (P＜0.05,P＜0.01).The scores of DAS28 was not significantly different between two groups(P＞0.05).The 25-hydroxyvitamin D levels were negatively correlated with DAS28 at all time points(r=-0.403,-0.534,-0.691 and-0.639,P＜0.05 or P＜0.001). Conclusion The 25-hydroxyvitamin D level is negatively correlated with the disease activity of rheumatoid arthritis,but the effect of 25-hydroxyvitamin D administration is uncertain in improving disease activety of RA patients.

2 0 1 6-0 8-1 6）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

d o i：1 0.1 2 0 5 6/j.i s s n.1 0 0 6-2 7 8 5.2 0 1 7.3 9.1 5.2 0 1 6-1 3 0 1

湖州市科技局課題（2 0 1 3 G Y B 0 9）

3 1 3 0 0 0 湖州市第三人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（楊孝兵、蔣峰），耳鼻咽喉科（孫穎慧）

楊孝兵，E-m a i l：y x b 0 5 1 6@1 2 6.c o m

【 Abstract】 Objective To investigate the association between vitamin D and disease activity of rheumatoid arthritis(RA). Methods Eighty-nine RA patients with vitamin D deficiency were divided into trial group (n=45)and control group(n=44) randomly.Two groups