成功的生物藥廠規劃與執行

文/ 李樹德

成功的生物藥廠規劃與執行

文/ 李樹德

隨著生物產業與現代生物技術的迅速發展——功能蛋白質分離純化、生物技術新藥生產等已成為現代生物制藥工程的關鍵技術。生物科技產業是龐大及繁復的，相關聯產業項目非常廣泛，就建筑而言，規劃、施工、維修、管理，是生物科技各種不同項目中重要的一環。

生物制劑藥廠潔凈空間，依國內外GMP 法規規定，藥廠潔凈空間環境要求規范，安全設計觀念方法，規劃設計。成功的藥廠規劃設計，包括好的工藝設計、符合ASME BPE 要求的的工藝設備、公用設備、合適的廠房設計、布置、動線安排、空間大小規劃、經濟又能避免污染的空調系統設計及完整的確認作業, 計劃與執行記錄等要素。

生物制藥廠房設計理念

廠房的設計建造，應考慮設備配置及動線、無菌操作、QC、QA及法規、生物安全、生物廢棄物處理，并使生物藥的生產，能夠配合藥廠的運營。生物藥廠的設計、建造、驗證都要符合GMP審計的要求：

工藝設備以先進性、實用性、經濟性、可靠性為原則，購置先進、高效的關鍵工藝設備，提高企業的生產技術水平;

廠區總體設計做到分區明確，布局合理，工藝流程順暢，避免物流、人流交叉，并滿足消防、規劃、勞動安全衛生和環境保護等要求;

工程設計注重節能、環保和消防措施。環境工程貫徹與主體工程同時設計、同時施工、同時投產的“三同時”原則。

項目設計不僅要滿足項目實施的需要，同時要為企業的未來發展留有余地。

生物制藥工廠的工程設計

生物制藥工程項目的設計流程涵蓋了工程項目設計的基本程序、工藝流程設計、物料衡算、能量衡算及熱數據估算、工藝設備設計及材料腐蝕和防腐蝕、車間布置、管道設計、制藥潔凈廠房空調凈化系統設計、非工藝設計(包括：建筑設計、工藝用水及其制備、供水和排水、供電、冷凍、采暖通風、勞動安全、環境保護、工程經濟)。生物制藥工廠工程設計大體包括以下方面。

工廠總圖設計：在廠址確定之后，涉及廠區各區域的劃分和布局、車間和其他設施的組成和布局、運輸系統的布局、廠區管線(物料、水、電、汽、氣等)的布局、綠化布局、遠期發展布局規劃等;工藝設計：涉及工藝流程、設備選購、生產能力估算、勞動定員和生產班制、車間水、電、汽(氣)、冷公用工程量的估算、管道計算和設計、設計說明書的編寫、概預算的編寫、此外還要對其他專業提出要求。其他設計還有：采暖通風、供熱、供電(照明和動力)、供汽(氣)、弱電、火災報警、自控儀表、工程經濟、總圖運輸、管道等。

此外，現代生物制藥廠房設施設計策略還要考慮在線清潔CIP與在線滅菌SIP的設計策略和生

本文作者系百濟神州生物制藥公司項目總監。物制劑廠房設施設計策略。生物制劑廠房設計策略可以運用在生物制藥無菌生產過程的污染與交叉污染預防與控制、基于風險評價的工藝設備選型與確認、注射水/純化水/純蒸氣系統使用與維護等方面。

建設符合GMP要求的生物藥品生產車間

在廠房的工藝設計方面，需按產品的工藝流程確定工藝布局，工藝布局應按工序先后順序銜接合理，避免交叉迂回及人、物混雜。人員及物料均應有各自的出入口，盡量人流物流分開。潔凈廠房應按潔凈級別合理布局，潔凈級別高的工序應設在中心，并設置相應的輔助措施，包括清洗、更衣等措施。

在廠房的建筑設計方面，首先考慮廠房設計的類型，即單層廠房還是多層廠房。一般建單層大跨度廠房為多，其優點是單層廠房工藝布局比多層廠房更易合理;靈活性較強，便于生產品種的更新和工藝流程變更時工房進行改造;便于設備安裝和公用管線的安裝。

生物制藥設備的重要作用

生物制藥設備在藥品生產中起著重要的作用，產品質量的好壞在很大程度上決定于設備完善的程度。設備要符合生產工藝要求，達到國家規范標準，有4個方面值得注意。

首先，在設備的選型上應注意：設備應適合生產品種的工藝要求，其容量應適合批量生產能力;其次，在設備的材質上，應保證與加工物品接觸面應光滑平整，易清洗消毒，化學抗蝕性高，不與加工物品產生改變其成份、含量等反應。之后，對設備的布局應做到：設備應按工藝流程合理布局，使加工物料按同一方向流動，避免重復往返。最后，除了其選型、安裝、使用應與藥品生產要求相適應以外，生物制藥生產設備在安裝后應進行驗證，并制定驗證周期，定期驗證。

GMP新廠項目建設的全過程管理

各藥廠在新建/改造時，因缺乏全面的經驗，以致在立項及設計之初，無法有效地將GEP原則理念，運用到廠房設計之中。在建設過程中，又未能適時預防及發現問題，因而最終可能導致審計時的得到關鍵的不合格項。無論是新廠從零開始的規劃、修建，還是對原有廠房進行改造，要達到符合GXP各項標準，是需要用科學的方法推動項目建設，及時建立高效的項目團隊來管理項目全過程。由于缺乏相關經驗，新廠建設的風險管理，也是國內各藥廠面臨的挑戰。

藥廠建設人員需累積與互補的知識：參與過無菌生產線項目，以及無菌粉針劑項目和口服固體制劑項目。從事過制藥項目管理工作，曾在工程管理公司任職，參與過制藥項目的新建改建工程，參與過無菌、口服、生物等制藥項目建設的設計施工采購和驗證。能夠熟練運用GEP和GMP，以推進制藥項目的建設與運行。

GMP新廠建設應具備的知識

（1）新建cGMP藥廠面臨的挑戰：國內新廠建設相關法規，國內外新建藥廠現狀，風險管理；（2） GEP基本原則：GEP相關概念，GEP各階段文件體系，項目的全過程的管理；（3）項目前期規劃：立項決策中的關注點，工藝技術方案和供應商的選擇，可行性研究報告的編制要求；（4）工程設計階段：概念設計、初步設計及設計審核的關注點，細部設計的關注點；（5）采購及施工、安裝階段：項目分包的考慮，供應商考察及招標；（6）調試及驗證階段：調試過程中的關鍵要點，調試同cGMP驗證工作的整合，GMP認證前的準備。

新廠建設過程中的管理

（1）項目管理概念：項目管理的整體考量（質量、進度、費用關系）；項目的價值管理；工作結構分析WBS （work breakdown structure）；（2）項目團隊建設：項目團隊人員的組成及職責，人員招募及培訓，培訓及應用；項目全過程溝通（溝通工具及溝通機制）；（3）項目進度管理：進度跟蹤工具；項目流程管理；項目結尾；（4）項目的知識管理：項目文件管理，項目知識庫的建立（工具及流程）；項目知識的共享

項目管理人員的特質及技能

獨立工作的能力較強，工程設計、合同、施工管理及機電設備安裝施工、運行管理工作，對設計和施工過程中各節點熟悉，能對民用建筑、數據機房、各類廠房倉庫機電設備安裝工程與土建、裝飾配合設計施工做前瞻性指導。對機電安裝工程清單定額及規范熟悉，熟悉工程建設項目成本管理及預、決算，包括審核工程變更及簽證的合理性和造價、材料詢價及批價、甲供材料數量的核算及審批、工程形象進度款審核等。能夠參與設計方案的論證，對影響工程造價的材料、設備選型及設計思路等提出合理化意見。熟悉電氣安裝工程招投標組織及合同的擬定、審核、談判及簽訂工作。能吃苦耐勞，工作有激情，細心，熟練使用office辦公軟件和CAD制圖軟件。

項目機電主管的能力

例如：負責過新建研發中心及生物制藥大樓、動物房項目。（1）處理工程項目開發及設備運行管理工作；（2）完善各階段圖紙的設計與改進，審核施工圖紙設計深度和質量，優化結構方案；（3）主持項目技術問題研討會負責解決項目設計、施工中的重大技術問題；（4）對現場進度、安全、成本、質量進行監控和指導，解決項目實施工程中的重大問題，審核施工組織設計、監理規劃；（5）招標文件及合同起草、配合子公司完成URS設計任務書及項目計劃書；（6）各參建單位及設備供貨商綜合協調；（7）總包、凈化機電裝飾深化設計、施工招標；（8）參與機電類材料設備技術標準制定及設備運行管理，招標內容界面劃分；（9）參與對施工、監理及材料設備供應商等單位的資格審查和考察、確定工作，并對有關合同的簽訂提供專業意見；（10）參與過新建、擴建改造項目評標工作，對投標技術部分及偏差中計算不合理工程量能夠提出合理化建議。

項目人員的學歷

例如：電氣工程及其自動化涉及電力電子技術，計算機技術，電機電器技術信息與網絡控制技術，機電一體化技術等諸多領域，綜合性較強的學科，強弱電結合，機電結合，軟硬件結合，電工技術與電子技術相結合，元件與系統相結合，獲得電工電子、系統控制、電氣控制、電力系統自動化、電氣自動化裝置及計算機應用技術等領域的技能。

管理學大師彼得·德魯克：卓有成效的管理必須以結果為導向。項目管理的特點，是通過管理技術等方法，達到更好地控制和利用項目資源的目的。

工程體系的建立

工程建設標準，是對各類建設工程的勘察、規劃、設計、施工、安裝、驗收、運營維護及管理等活動和結果制定、批準的技術依據。源于工程建設的特殊性，標準的科學性、政策性等，在工程建設標準中要有具體而明顯的體現。

醫藥工程建設的復雜性、影響的廣泛性就使其依據——工程建設標準，更充分、更全面地體現節能、節地、節水、節材和環保的要求，體現以人為本的發展理念。工程建設強制性標準作為現階段的技術法規主要形式，更使直接涉及工程安全、衛生、環境保護等方面的規定得到強制實施，政策性更加突出。

醫藥工程建設是一項復雜的系統工程，涉及多行業、多學科、多環節。要獲得相對最佳效益，就需要應用各領域的科技成果，經過綜合分析，制定出工程建設標準。此外，醫藥工程建設標準不僅要考慮技術條件，也考慮經濟條件和管理水平，綜合分析，統籌兼顧，以求在可能的條件下獲得最佳效果。

要注意地理環境的差異性。醫藥建設工程具有固定性，其建設應考慮地質、氣候、人文等諸多因素。因此，醫藥工程建設標準必須考慮不同地質情況、不同氣候環境的需要;針對特殊地質、不同氣候有時還需單獨制訂相應的標準。必要時，根據特殊條件和當地的建設經驗，制訂工程建設地方標準，滿足各不同地域條件下的建設需要。

2016年4月環保部發布10項國家環保標準，在《建設項目竣工環境保護驗收技術規范制藥》標準中，環保部規定，制藥項目環保驗收應進行公眾意見調查。制藥規范提出，采用問卷調查、座談會等方式進行公眾意見調查。就制藥項目如何進行環保驗收，制藥規范明確，驗收評價標準，原則上采用建設項目環境影響評價文件及其批復文件中確認的評價標準作為驗收標準。制藥項目環保驗收的依據主要是，建設項目環保管理法律、法規、規定，建設項目環境影響報告書，初步設施，環境監管報告等，此外還有建設項目批復文件，主要包括環境影響報告書的批復，環保初步設計的批復，建設項目執行標準和總控制指標的批復，試生產(運行)的批復(取消試運行批復的除外)、重大變更的相應批復文件等。該制藥規范于2016年7月1日起實施。

藥廠設計HVAC所用規范

基礎的規范：暖通空調設計規范，暖通空調技術措施，通風管道技術規程，潔凈廠房設計規范。專業的規范：醫藥工業潔凈廠房設計規范，GMP規范及其附錄；相關的施工驗收規范：還有其他很多的，如冷庫，實驗室，制冷。

新建藥廠對周圍環境的要求：1.新建藥廠對環境要求的評估；這種評估主要是鑒定該地區是否符合建廠要求：（1）空氣質量的評估；了解擬建藥廠周圍的大氣環境質量現狀，要求擬建藥廠；（2）水資源質量的評估；了解當地地表水和地下水的狀況。2.所建藥廠對環境影響的評估；藥廠對環境影響的評估隨著環境保護要求的提高。主要評估兩方面：一是該地區的空氣質量，二是水資源質量狀況。另外評估三通情況：通電，通路，通水情況：（1）空氣質量的評估：了解擬建藥廠周圍的大氣環境質量現狀，要求擬建藥廠周圍的空氣新鮮，無污染源，少塵埃。（2）水資源質量的評估：了解當地地表水和地下水的狀況，一般藥廠生產使用自來水，但有些地方沒有自來水那就要自備井取地下水或河水，必須鑒定當地水質情況，以便建廠的時候考慮水質處理工藝，水資源受污染不宜建廠。

藥廠建設的總體規劃

藥廠建設的總體規劃不僅影響到整個廠區布局是否合理，同時也影響到藥廠以后的發展，所以規劃時不僅要考慮到目前的需要，也要考慮到藥廠以后發展的趨勢。具體布局應該了解當地常年的風向狀況，即當地風向頻率圖，然后考慮劃分區域。一般藥廠區域劃分為生產區、行政區、生活區。（1）廠房的工藝設計；（2）廠房的建筑設計；（3）潔凈廠房的設計。

制藥設備的選型

（1）設備應適合生產品種的工藝要求，其容量應適合批量生產能力；（2）設備結構應簡單，便于操作，易于拆裝、清洗、滅菌和維修；（3）設備傳動部分應密閉良好，防止藥物污染；（4）粉碎、過篩、混合、壓片、包衣等生產設備應安裝有效的捕塵裝置。（5）設備的各種計量、檢測控制儀表其適用范圍和精度應符合生產要求，并達到國家規定的計量標準。

藥廠的竣工驗收

藥廠GMP驗收應包括多方面，包括人員配備、廠房(設備)、衛生、生產管理、質量保證等方面，僅就廠房建設而言，歸納為以下幾點。

（1）按廠區布局→廠房建筑裝修→制藥設備逐次進行竣工驗收；（2）廠房建筑裝修應按產品生產工藝要求進行驗收；（3）潔凈廠房應按照國家行業標準《潔凈室施工及驗收規范》進行驗收。首先進行工程竣工驗收，再進行綜合性能全面評定。兩者都必須對潔凈室進行性能檢測。

藥廠項目報批程序及需要提交的申報資料

報批程序：（1）建立公司；（2）項目審批（包括項目建議書、環境影響評價、安全預評價等）；（3）藥品生產許可證辦理；（4）廠房建設（包括土建、綠化、車間建設）；（5）試生產；（6）藥監局GMP檢查；（7）正式生產。

新建藥廠程序步驟簡要流程

（1）項目建議書，項目建設內容；（2）選址，申請規劃、土地部門征地，在開發區管委會取紅線圖、規劃要點與申報要求、及各種技術資料（包括地質、水文、氣象、交通、公用設施等，公用設施（含供排水、雨水、污水、電力、通訊、消防等）；（3）編寫可研報告；（4）環境影響評價報告，并報相關部門；（5）GMP方案設計；（6）請地質部門進行地質勘探，并出地質報告詳勘；（7）設備選購與招標；（8）施工圖設計，土建與結構招標；（9）施工圖報審圖辦、審核，聘請施工監理，根據情況聘請項目管理；（10）各管理部門的辦事步驟，可以去當地政府設的窗口服務點，索取辦事程序；以上程序涉及的部門有建設管理部門（包含水、電、通訊等）、土地部門、藥監部門、環保部門、工程質檢站、規劃部門、消防部門等；（11）土建施工、安裝工程招標與施工、調試、試產、驗收、認證，由項目管理人員負責；（驗收分多項，質檢站、環保、消防等等）；（12）達到生產條件后生產出檢品后申請藥包材注冊，先報省局，通過現場核查后由省局報國家局。

藥廠新建項目的規劃與執行

項目管理是一個管理方式和方法。項目管理三要素“時間、成本、質量”。項目是指一系列獨特的并相互關聯的活動，這些活動有著一個明確的目標或目的，必須在特定的時間、預算、資源限定內，依據規范完成。MBOK定義：項目是為創造獨特的產品、服務或成果而進行的臨時性工作。成功的項目管理定義：項目是指一個特殊的任務，它是在一定的時間內，滿足一系列特定目標的多項工作總稱。項目定義：為了實現一個目標，我們形成一個組織，一起做出努力，并且在預算內按時提供符合要求的產品、服務或成果。

藥廠新建項目可行性研究報告，生產基地項目商業計劃書，建設條件與廠址選擇。派出具有經驗豐富、管理水平高的工程技術管理人員組成項目部，加強對工程的施工組織和技術管理，確保施工保進度保安全保質量。

確定項目部的組織機構和組織形式，與公司職能部門協調選定和任命項目部主要成員，有效地開展項目工作。組織確定項目的工作分解結構（WBS）、組織分解結構（OBS）及編碼系統。

組織項目開工會議、制定項目的工作任務及項目進度/費用控制計劃、成本控制計劃。適時做出項目管理決策，制定工作目標、標準和程序，指導設計、采購、施工、開車以及質量管理、財務管理、行政管理等各項工作，全面完成合同規定的任務和質量標準，對出現的問題及時采取有效措施進行處理。

施工經理負責組建現場施工管理組織體系，確定現場施工管理組的人員及崗位，在具備現場施工條件時，組織施工管理人員進駐施工現場。對施工分承包方的選擇、考核和評價，協助經營部門組織施工招標和擬訂施工分包合同條款，參加分包合同的談判和簽定。

項目QA/QC 經理，遵守、執行國家及行業的有關規范標準，在項目經理領導下開展技術、質量工作。負責現場工程項目技術質量管理、交工技術質量文件制作交付的指導工作，負有項目現場技術質量管理業務的領導職責。負責組織制定各專業的質量控制點，負責組織工程質量檢查、質量驗收、質量評定、處理質量事故，組織質量檢查。負責監督檢查項目組貫徹執行公司質量體系文件的情況，發現問題應及時向項目經理提出，必要時向質量管理部報告。

HSE 經理協助項目經理編制項目HSE 策劃，確定項目重大危險源和 HSE 理目標，擬定項目HSE 管理體系規劃；根據公司有關要求和項目HSE 策劃結果組織編制項目總體 HSE 制定階段性HSE 管理目標、指標，提出項目HSE 風險動態分布，組織擬定管理計劃，并監督實施。

費用工程師，按項目工作分解結構進行費用分解。經項目經理批準后形成分項工程工作預算，下達給施工經理，作為各階段費用控制指標的依據。在項目實施過程中，監測與分析費用的執行情況和發展趨勢，對偏離估算的任何傾向提出意見和措施。定期編制項目實施費用狀態報告和項目費用匯總報告，向項目經理提供費用控制的執行情況。負責項目重大變更的費用控制工作，按規定程序嚴格控制項目重大變更。

施工員，認真編制生產計劃和施工方案，組織落實施工工藝、質量及安全術措施。參加圖紙會審、隱蔽工程驗收、技術復核、設計變更簽證、中間驗收及竣工結算等，督促技術資料整理歸檔。切實做好操作班組任務交底和施工技術交底，檢查把關混凝土、砂漿及其他成品、半成品的制作成本、質量力求降低消耗。定期召開班組質量安全動態分析會，貫徹落實三級安全教育和季節性的施工措施和“誰施工誰負責安全”的原則。組織腳手架、井字架、電氣及機械設備等的安全技術驗收，落實保養措施。協調各工種的銜接及各職能人員的管理，保證施工項目按質按期交付使用。參加每周的安全檢查并做好整改工作。

質量員，及時進行隱蔽工程驗收和及時復核，同時按質量評定標準，評定分項、分部工程質量等級，做到項目齊全、真實、準確。對不符合要求的分項及時指導返工補修，做到不合格部位不隱蔽不漏檢，并重新評定質量等級。組織管轄區域內的質量互查，按細則實施獎罰。對不服從監督檢查和查出質量事故的班組、工人給予處罰。配合材料員對各種材料、成品、半成品應在使用前進行質量驗證，嚴禁不合格材料的使用。及時向項目技術負責人反饋質量管理信息，總結推行提高質量的新工藝。

在工程竣工后，項目部要做好聯系政府有關部門對工程的各項驗收（環保、衛生、消防、規劃等驗收）。

項目的GMP合規

驗證工作的計劃。系統與裝備的風險評估。在新建制藥項目，驗證是關鍵的工作。對新建制藥項目，驗證各階段要應用風險評估的方法，對驗證各階段的特點進行分析。按照時間順序，進行新建藥廠驗證各階段風險評估。使用風險評估的方法來確定驗證的范圍和程度，以滿足產品質量和法規的要求。

項目需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制，確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。因此，從法規角度必須在驗證過程中使用風險評估的方法，以確保藥品的質量和用藥的安全、有效。驗證是實現產品質量的保證，質量風險管理應貫穿藥品的生命周期。