具有優勢的連續直接壓片法

文/ Axel Friese, Klaus N M?ller

生產現場

具有優勢的連續直接壓片法

文/ Axel Friese, Klaus N M?ller

連續直接壓片是一種快速、有效和經濟的過程——在固體藥劑生產中，通過智能方案實現連續式生產的工藝過程。格拉特公司的 MODCOS連續直接壓片系統能夠完全實現經濟而穩定的生產。

自 2003 年，FDA 發布“21世紀 GMP 計劃”以來，連續技術開始在制藥生產中得到廣泛認可。這種技術旨在提高制藥生產中的產品質量，為FDA 和 EMA 認可及推崇，特別在固體劑型領域，連續生產的優勢已然十分明顯——可復制的產品質量、通用性強、高產量和緊湊的設計。目前，采用連續生產的制藥公司有以下三種工藝流程的選擇：

連續直接壓片

連續式干法制粒

連續式濕法制粒

格拉特的經驗展示了連續生產的明確趨勢，尤其對于新型原料藥，制藥公司目前傾向于連續式生產的方案。但是，在對這三種技術方案做出選擇前，必須準確評估制劑的適用性。上述三種工藝流程都不能保證能夠避免在傳統的批次生產中可能遇到的問題。

具有獨立配置模塊的MODCOS流程圖

然而，在許多項目中，連續式生產確實優于批次生產，且可供驗證。一個很好的例子，創新型控釋劑型，即 MUPS（多單元微丸系統）片劑的生產，這種片劑是由原料藥顆粒與輔料藥混合壓片而成。在常規批次生產中，由于粉末和顆粒的粒徑不同而導致預混物料均勻性得不到保證，生產 MUPS 片劑往往問題重重。格拉特進行的試驗證明連續直接壓片是取代批次生產的一種穩定的解決方案。此外，連續直接壓片的步驟通常少于連續濕法制粒，例如后者需要高能耗的干燥步驟，因而，連續直接壓片被認為是一種快速、有效且經濟的過程。

模塊化設計

格拉特的MODCOS直壓系統是一種可以根據客戶要求進行模塊化設計的智能解決方案。從加料器開始，將各種粉末狀原料藥和輔料藥連續稱重計量式喂料至一個或多個并行的混藥器中，隨后進行連續式混合。加料器的工作原理為重量損失原則，補償其因堆密度產生的重量偏差。通過自動進料站、上料系統或真空傳送系統的幫助下，加料器重新被裝滿，不受尺寸限制。特殊的控制系統補償短時加料過程中的任何不準確因素，從而保證進料速率始終恒定。高度精確的加料器對于生產過程的可重復性至關重要。這尤其適用于原料藥含量極低及原料藥難以加料的制劑。這就是格拉特會與計量加藥領域權威K-Tron 公司合作的原因。通常為每種輔料藥或原料藥指定 3到6臺不同的加藥裝置，并且可以根據產品特性和進料速率做出設定。格拉特甚至開發出適用于特殊需求的系統，其中有多達 10 臺加藥裝置能同時向2臺混藥器加料。

GlattView Conti測量運行條件，并同步所有過程單元，以允許其同時運行

可信賴的混藥器質量

MODCOS直壓系統中格拉特開發一種創新型混藥器，該混藥器經美國羅格斯大學測試，性能卓越。混藥器能實現不同位置進料，提高進料的靈活性。此外，混藥器可以在兩個不同的方向上模塊化地擴展，從而保證粉末混合需要的時間。混藥器排料槽、進料軌道和壓片機之間特殊設計的連接可防止產品在經混藥器排料槽后發生分層。另外可以直接在壓片機中安裝近紅外 (NIR) 控制功能，例如德國高斯壓片機可提供此功能。

PAT 技術

PAT 技術是生產可重復性的另一前提。在混藥器中安裝在線NIR 傳感器，來連續測定粉末混合物的均勻性和成分。由于工廠有短暫的啟動和停機時間，產品在到達壓片機之前，在達到規定的均勻度前會被自動剔除，直到達到規定的均勻度。只有這樣，合格產品才到達壓片機。這表示即使分層現象也能實時監測，因為產品均勻性實時受監控，任何潛在的“超出規格”混合物都會被剔除。然而，在大多數情況下，只要加藥和混合過程的轉速精確而恒定，就能保證混合物的均勻性。因此，在線測量通常用于質量保證。如有特別要求，在線測量可作為關鍵過程參數，不僅可以監測過程，還可以控制過程。然而，MODCOS系統的核心是過程控制系統，該系統將所有過程合并、監測和控制為上級控制單元。由于使用了時間監測模型，每種原料藥在其通過系統時可以被精確追蹤，并能完整記錄過程中的所有事件。GlattView Conti 測量質量流量和運行條件，根據 PAT測量計算設定值，并同步所有生產裝置以允許其同時運行。生成連續生產報告，該報告反應從生產起始時間到目標批次生成的全過程，說明該系統滿足實時監測的要求。格拉特還提供MODCOS來升級現有壓片機實現連續式直壓。如有這種要求，格拉特的專家將與客戶共同研究并制定相關參數。格拉特還為具有高活性原料藥的應用提供密閉系統，有賴于格拉特對于設計高密閉設備，甚至滿足OEB5要求的經驗。格拉特新成立的創新中心能實現測試連續直壓、連續濕法制粒和集成PAT系統的批次生產。

本文作者A.Friese 系格拉特（賓岑）的市場營銷總監，K.M?ller系業務發展總監。