阿爾茨海默病患者血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量的研究

劉 麗， 張 可， 王金春， 曹云鵬

阿爾茨海默病患者血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量的研究

劉 麗1， 張 可2， 王金春1， 曹云鵬3

目的 研究阿爾茨海默病(AD)患者血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量的變化，尋求一種可能作為輔助診斷AD的早期生物學指標。方法 選擇42例AD患者和45例認知功能正常的健康對照者分別進行神經功能評定，采用以Optiprep為介質的密度梯度離心方法分離血小板脂質筏，應用點印跡的方法進行鑒定后，采用BCA法測定血小板脂質筏內蛋白含量，比色法及點印跡定量分析法測定其內神經節苷脂GM1含量。結果 在離心管25%～30% Optiprep溶液界面處可見一條白色的閃亮環帶，經點印跡法證實，位于第6層的此白色閃亮環帶即為脂質筏。AD組血小板脂質筏內蛋白含量略高于對照組，但差異無統計學意義(P=0.1494)。AD組血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，但其與年齡、MMSE評分無相關性。結論 AD組患者血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量與對照組相比明顯升高，故血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量的改變在AD的診斷中有一定的潛在價值，有望成為一種輔助診斷AD的早期生物學指標。

阿爾茨海默病； 脂質筏； β-淀粉樣蛋白； 神經節苷脂GM1

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種神經退行性疾病，表現為記憶、認知、語言等功能障礙，日常生活能力進行性減退，并可伴有各種神經精神癥狀和行為障礙，是導致老年癡呆的主要原因。雖然確切發病原因還不清楚，但大量資料表明，β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉積在AD的發病中起到重要的作用。

目前AD的診斷主要依據臨床判斷、神經心理學測驗評估及神經影像學改變。臨床診斷的AD患者基本都處于中晚期，治療效果不佳，因此AD的早期診斷及治療十分關鍵，尋找能幫助AD臨床診斷的生物學指標有著很大的意義。

近年研究表明脂質筏在AD的病理發生及發展過程中發揮重要作用，參與Aβ致AD發病的全過程[1]。而血小板因在Aβ生成方面具有類似于神經元的生物學特性，可能反映了AD疾病中神經元的發病機制，常被作為AD研究的有用的外周模式系統。因此在本研究中，我們對阿爾茨海默病(AD)患者血小板脂質筏內神經節苷脂GM1進行研究，檢測了臨床診斷為AD的42例患者外周血血小板脂質筏內神經節苷脂GM1水平，同時與45例智能正常老年人外周血血小板脂質筏內神經節苷脂GM1檢測結果進行對照分析。探討血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量與AD的關系，以期尋找到對AD診斷具有輔助作用的生物學標志物。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 AD組 2014年6月-2016年12月于神經內科診治的AD患者，所有患者均進行MMSE、蒙特利爾認知評估量表、日常生活能力量表、臨床癡呆評定量表、Hachinski缺血量表和漢密頓抑郁量表評分評定，均符合美國國立神經病及語言障礙和卒中研究所-AD和相關疾病學會(NINDS-ADRDA)制定的“很可能AD”的診斷標準。有甲狀腺功能低下、葉酸、維生素B12缺乏等代謝疾病；有腦梗死或腦出血(經MRI或CT證實)、抑郁癥、癲癇、精神病、帕金森病等神經精神疾病者；有活動性消化潰瘍，明顯的肝、腎代謝和內分泌異常，明顯的泌尿系梗阻和心血管疾病者，近期服用過降脂藥及抗血小板聚集類藥物的患者均被排除。

1.1.2 對照組 對照組來自同期體檢中心的健康體檢者，均經MMSE評分、蒙特利爾認知評估量表、Hachinski缺血評分證實無明顯記憶障礙，無認知、社交及生活能力受損，無神經精神科疾病史，無神經系統變性病、無卒中史及癡呆家族史，近期未服用過降脂藥及抗血小板聚集類藥物。

1.1.3 該試驗得到我院倫理委員會的批準，并且所有受試者或其家屬均書面簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血小板的分離 空腹靜脈抽取全血20 ml，檸檬酸鈉抗凝。根據Colciaghi等[2]的方法并稍作改動，200×g室溫離心15 min，小心抽取富含血小板的血漿層，2000×g室溫離心15 min，棄上清。

1.2.2 霍亂毒素β亞基(CTB)標記 根據Blank等[3]的方法，將血小板(1×109)重懸于含有辣根過氧化物酶標記的霍亂毒素β亞基(CTB-HRP)的磷酸鹽緩沖液(PBS)中，室溫下輕搖1 h，然后用PBS將血小板洗滌兩次，以洗除未結合的CTB-HRP。

1.2.3 血小板脂質筏的制備[4]將普通血小板(1×109)及CTB標記血小板(1×109)分別用1 ml 4 ℃預冷的裂解緩沖液(1% Triton x-100，25 mmol Mes，150 mmol Nacl，1×Protease inhibitor cocktail，pH 6.5)溶解，冰上裂解30 min。向細胞裂解物中加入2 ml 60%的Optiprep，使其終濃度為40%，將其放入超速離心管底部，上層依次覆蓋30%、25%、5%、0%的Optiprep，200 000×g于4 ℃超速離心5 h，從上到下依次收集離心樣品10份，每份約1 ml。

1.2.4 脂質筏的鑒定及點印跡定量法測定血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量 根據Shrimpton等[4]的方法，將離心后收集的10層樣品點樣于硝酸纖維素膜上，自然晾干，將此硝酸纖維素膜于含5%BSA的PBST中室溫封閉1 h。傾去封閉液，加入含1 μg/ml辣根過氧化物酶標記的霍亂毒素β亞基的PBST，4 ℃孵育過夜。傾去孵育液，用PBS洗膜3次，每次10 min。加入1 ml混合ECL發光試劑盒中的液體，鋪在LAS3000 mini化學發光成像儀中，采集圖像。根據Tizon等[5]的方法，使用圖像測量軟件(Fuji,Japan) 分別測定每一樣品GM1斑點的灰度，其灰度值代表GM1的表達水平。

1.2.5 血小板脂質筏內蛋白含量測定 采用BCA法，步驟嚴格參照Micro BCA Protein Assay Kit試劑盒(美國Pierce公司)提供的標準步驟進行。

1.2.6 血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量測定(比色法) 根據Blank等[3]的方法，對由CTB標記血小板分離獲得的脂質筏內神經節苷脂GM1含量進行測定。在96孔酶標板的每孔加入75 μl待測樣本和75 μl 3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)，室溫避光30 min，加入125 μl終止液，于酶標儀波長450 nm處測吸光度值。根據標準曲線確定并計算待測樣本的神經節苷脂GM1含量。

1.3 統計學分析 用GraghPad Prism 7.0軟件對所得數據進行統計學處理，得出對照組與AD組血小板脂質筏內蛋白、神經節苷脂GM1含量的平均值和標準差。對照組及AD組性別構成進行卡方一致性檢驗，對照組與AD組年齡、受教育年限、MMSE評分、血小板脂質筏內蛋白及神經節苷脂GM1含量的比較采用t檢驗;對血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量與年齡、MMSE評分進行相關性分析，并定義P<0.05為顯著性檢驗標準。

2 結 果

2.1 兩組受試者的一般資料 AD組42例，男19例，女23例，平均年齡(65.88±1.88)歲;對照組45例，男21例，女24例，平均年齡(66.47±2.06)歲。兩組在年齡、性別和受教育程度構成方面差異無統計學意義，具有可比性。AD組患者的MMSE評分與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.01)(見表1)。

2.2 脂質筏的鑒定 離心后，光照情況下在離心管內Optiprep 25%～30%交界面處可見一條白色的閃亮的環帶，即脂質筏所在部位。點印跡法檢測的結果(見圖1)亦表明，僅第6層中含有GM1，說明脂質筏位于第6層中，與肉眼所見相符，處于25%～30%密度梯度離心界面的白色環帶即在第6層中，因此第6層中的環帶部分就是我們所需制備的脂質筏。

2.3 各組受試者血小板脂質筏內蛋白含量測定 結果顯示，對照組、AD組血小板脂質筏內蛋白含量均值分別為(189.9±8.29)μg/ml 、(209.3±9.91)μg/ml，兩組比較，AD組略高于對照組，但P=0.1494，差異沒有統計學意義。

2.4 各組受試者血小板脂質筏內神經節苷脂GM1測定 應用比色法和免疫印跡定量兩種方法對血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量進行測定，結果均顯示，AD組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.0001)(見圖2)。

2.5 血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量與年齡、MMSE評分的相關性分析 血小板脂質筏內神經節苷脂GM1與年齡、MMSE評分無相關性，其相關系數分別為0.08895(P=0.4126)、0.2397(P=0.1263)。

表1 患者的一般資料

與對照組相比*P<0.01

圖1 離心后收集的10層樣品中各取10 μl，點樣于硝酸纖維素膜上。應用點印跡法進行鑒定，僅第6份樣品中含GM1，說明分布在第6份樣品中的白色環帶為脂質筏

圖2 AD組與對照組血小板脂筏內神經節苷脂GM1含量情況

3 討 論

自從1906年阿爾茨海默病被報道以來，便有許多學者致力于AD的研究。雖然目前其確切病因和發病機制尚不清楚，但作為老年斑的主要成份-Aβ在腦組織中的大量沉積被認為是AD病理機制的核心所在，而且是AD最早、最特征性的改變，是AD發病的關鍵環節。

Aβ由一種跨膜糖蛋白-淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)水解產生。在Aβ的N末端和C末端分別由β和γ分泌酶水解APP，產生完整的Aβ片段。在正常情況下，這并不是主要的代謝途徑，而是由α分泌酶切割后產生的含部分Aβ片段的分泌性APP(APPs)和C末端片段。某些因素使APP基因過表達導致APP生成增加，APP基因在α、β和γ分泌酶作用位點附近的突變，促進β和γ分泌酶的活性或抑制α分泌酶的活性等都可能使Aβ的生成增加。

脂質筏概念由Brown and Rose在1992年提出[6]，其為膜脂雙層內含有特殊脂質和蛋白的微區，富含膽固醇和鞘脂[7]。脂筏具有在4 ℃時不溶于非離子去垢劑這一特征，筏內的特異蛋白亦不溶于這些洗滌劑，利用這一特性，傳統采用Triton x-100裂解細胞，然后利用蔗糖密度梯度離心法將脂質筏分離[8]。而霍亂毒素B亞基(CTB)，因其與脂質筏成分之一神經節苷酯GM1特異性結合，目前廣泛應用于檢測脂質筏[8]。脂質筏參與許多細胞過程，如信號轉導、病原體入侵、蛋白質和脂質的胞吞和細胞內運輸、神經退行性疾病、血管生成等[7,9,10]。目前研究認為脂質筏在AD的發病機制中起重要作用。神經元質膜的脂質筏是保持在維系神經細胞學習及記憶功能等方面起重要作用的樹突和突觸的穩定性所必需的[11]。研究表明，與其它類型的細胞相比，作為正常大腦記憶中樞的成熟的海馬神經元內的脂質筏更為豐富，進一步闡明在AD的發病過程中，海馬神經元是Aβ寡聚體損害及破壞的最初靶點[12]。脂質筏參與Aβ低聚體介導的AD神經病理發生及發展的3個過程：(1)Aβ的生成；(2)Aβ聚集形成低聚體；(3)Aβ低聚體與神經元上的受體相結合而致病，這些均在質膜的脂質筏微區內進行[13,14]。

目前大量研究表明，脂質筏及其內神經節苷脂GM1在AD的Aβ生成過程中起重要作用。首先，Aβ的產生依賴于脂質筏，APP經淀粉樣蛋白生成途徑的降解在脂質筏區進行，而經非淀粉樣蛋白生成途徑的降解在非脂質筏區進行[13]。Ehehalt等利用交聯抗體使APP與BACE在細胞膜上的脂質筏內交聯，之后Aβ的生成量明顯增加，但是當脂質筏結構破壞時，Aβ的生成量無變化[15]。Cordy等研究發現BACE1(β分泌酶)由非脂質筏區移位至脂質筏區后，sAPPβ及Aβ的產量上調[16]。Williamson等在從AD患者腦組織中分離的脂質筏中發現大量的Aβ、磷酸化tau蛋白，以及APP、Aβs、BACE1和γ分泌酶等肽酶片段[17]。可見，脂質筏的存在及其結構的完整性是Aβ生成所必需的，BACE1的活性與脂質筏結構密切相關，Aβ的生成過程主要發生在脂質筏內。

其次，神經節苷脂GM1促進Aβ的生成。神經節苷脂GM1含量的改變能夠影響APP的水解過程，Zha等發現，外源性神經節苷脂GM1可抑制其α分泌酶活性，并促進γ分泌酶活性進而使Aβ的生成量增加10倍。相反，應用葡糖神經酰胺合成酶抑制劑處理HEK293或HeLa細胞后，細胞內神經節苷脂GM1的水平顯著下降，使Aβ生成減少[17]。Yamamoto[18]等研究發現，當通過瘦素誘導神經元脂質筏內神經節苷脂GM1的表達下降達60%時，可完全阻止Aβ的生成。以上研究結果均表明，脂質筏內神經節苷脂GM1含量的增加是導致Aβ的生成的重要原因。

再者，神經節苷脂GM1促進Aβ的聚集。神經節苷脂GM1可使Aβ的構象發生改變，并與Aβ結合形成神經節苷脂GM1結合Aβ，即GAβ，是AD早期的病理改變[19]，GAβ如同“種子”一樣啟動并加速Aβ的聚集[20,21]。對AD患者的腦組織進行免疫組化研究時，在老年斑內發現GAβ也支持以上觀點[17]。神經節苷脂GM1與Aβ結合，即GAβ的生成發生在老年斑形成之前，在早期AD患者腦內，GAβ存在于皮質神經纖維網內，而不是老年斑中[22]。Hong等[22]在存活的AD患者的腦脊液內檢測到GAβ，可見GAβ存在腦組織內，并有少量進入腦脊液內。Kim等從富含神經節苷脂GM1的鼠腦中分離獲得的脂質筏具有促進Aβ聚集的功能，并且當去除這些脂質筏內的膽固醇或蛋白后，其對Aβ聚集的促進作用并未受到影響[23]。用CTB阻斷神經節苷脂GM1上Aβ結合的特異性位點，可消除由Aβ低聚體導致的海馬長時程增強效應(LTP)受損，說明神經節苷脂GM1和Aβ結合可能是導致下游Aβ對突觸毒性作用的關鍵步驟[22]。因此，神經節苷脂GM1具有促進Aβ聚集的作用，GAβ的生成可能是Aβ聚集致病的始動因素。

Martin等研究發現，從AD患者腦組織內分離獲得的脂質筏的構成存在異常，與對照組相比，其更具粘性及有序性[16]。Molander-Melin等[24]對AD患者額葉腦組織脂質筏內成分的分析發現GM1，GM2明顯高于對照組，而膽固醇及蛋白水平與對照組相比無明顯差異。Pernbert等[25]對AD患者腦組織的研究同樣發現額、顳葉皮質脂質筏內GM1和GM2含量增加，并與毒性淀粉樣纖維形成有關。由于目前很難在AD患者存活的情況下獲取腦細胞進行分析，而血小板的生物化學和藥理作用方面類似于神經元，90%的血源性可溶性Aβ由血小板產生，血小板中含有完整的裂解APP的酶系：α、β、γ分泌酶[26]，血小板中的APP異構體濃度與腦中APP異構體濃度相當[27]，血小板可能反映了AD疾病中神經元的發病機制。因此血小板常作為AD研究的外周模式系統，我們選擇使用血小板的生化參數來探索可作為診斷AD的外周生物學標志物。

在血小板脂質筏制備中，之前的研究均使用蔗糖作為梯度離心的介質，需要200 000～280 000g離心18 h～24 h以上。本研究中，我們嘗試用Optiprep代替蔗糖作為梯度離心的介質，Optiprep是最新研究出的全能型分離液，主要成份為iodixanol，是一種高親水性非離子物質，具高密度、低粘度的特點，離心過程只需要5 h，大大減少了脂質筏的制備時間。之后，我們檢測了臨床診斷為AD的42例患者外周血血小板脂質筏內神經節苷脂GM1及蛋白的水平，同時與45例智能正常老年人外周血血小板脂質筏內相關成分檢測結果進行對照研究。我們發現，AD患者外周血血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量明顯高于對照組(P<0.0001)，而脂質筏內蛋白含量與對照組相比無明顯差異(P=0.1494)。由于本研究的樣本量相對較少，所以在后續的研究中，將進一步擴大樣本量進行驗證，以便確認血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量異常與AD之間是否真正存在相關性。

綜上所述，本研究結果顯示AD患者外周血血小板脂質筏內神經節苷脂GM1水平明顯升高，血小板脂質筏內神經節苷脂GM1含量可能作為AD的一種潛在生物標志物，并且可能為今后干預治療提供一定的幫助。

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Study on the ganglioside GM1 content of lipid rafts in platelets of patients with Alzheimer’s disease

LIU Li,ZHANG Ke,WANG Jinchun,et al.

(Department of Neurology,Shenyang Fifth People Hospital,Shengyang 110023,China)

Objective To investigate the changes of ganglioside GM1 of lipid raft in platelets in patients with Alzheimer’s disease (AD),in order to find an early biomarker for diagnosis of AD.Methods The neurological functions of 42 patients with AD and 45 subjects with normal cognition were evaluated by neuropsychological examinations.Lipid raft was isolated by Optiprep gradient centrifugation and identified by dot blotting.The protein content was measured by using BCA assay,ganglioside GM1 content using colorimetry and dot blotting analysis.Results A white light-scattering band under light illumination located at interface between 25%～30% Optiprep was detectable,which was revealed by dot-blotting.The lipid raft fraction floats within Optiprep gradient fraction 6.The platelet lever of protein in lipid raft was slightly higher in AD group than that in the control group,but there was no statistically significant difference between the two groups (P=0.1494).The platelet lever of ganglioside GM1 in lipid raft was statistically significantly higher in the AD group than that in the control group (P<0.01),but it was not significantly correlated with the age and the scores of MMSE.Conclusion As compared with normal mental state control,the ganglioside GM1 in lipid raft of the platelets in AD group was significantly increased,which may be associated with AD.The altered ganglioside GM1 in lipid raft of the platelets,probably an early biomarker of AD,is of potential value in clinical diagnosis of AD.

Alzheimer’s disease (AD)； Lipid raft； β-amyloid protein； Ganglioside GM1

2017-04-02；

2017-05-30

沈陽市科技計劃項目(F16-206-9-27)

(1.沈陽市第五人民醫院神經內科，遼寧 沈陽 110023；2. 中國醫科大學發育細胞生物學教研室，遼寧 沈陽 110013；3.中國醫科大學第一附屬醫院神經內科，遼寧 沈陽 110001)

曹云鵬，E-mail：ypengcao@sina.cn

1003-2754(2017)08-0687-05

R749.1

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