銀杏內酯注射液聯合阿替普酶治療大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的臨床觀察研究

李 聰， 代英杰， 郭 東， 果 巍， 呂關健， 蔣智林

治 療

銀杏內酯注射液聯合阿替普酶治療大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的臨床觀察研究

李 聰， 代英杰， 郭 東， 果 巍， 呂關健， 蔣智林

卒中是目前導致人類死亡的三大主要疾病之一，在我國，卒中發病率仍呈現逐年上升的趨勢[1]。急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)約占全部卒中的80%[2]，大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中是腦梗死中最常見的類型。

急性缺血性腦卒中患者時間窗內(<4.5 h)靜脈溶栓治療方法是首選之一[3],盡管靜脈溶栓對于所有嚴重程度的患者均有獲益，但仍有70%以上卒中患者遺留殘疾(modified Rankin Scale，mRS 2～6)[3]。另一方面，靜脈溶栓后約有1/3的患者出現癥狀反復或加重，且指南并不推薦24 h內使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物預防卒中進展。因此，對于靜脈溶栓后的缺血性卒中患者急性期預防癥狀進展或加重尚無公認的治療方案。

銀杏內酯是自然界存在的最強的血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)拮抗劑，基礎研究表明其能強效抑制血小板聚集[4,5]。我們之前的研究已經證明阿替普酶靜脈溶栓后即刻應用銀杏內酯注射液是安全有效的，本研究旨在探索大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的患者是否仍能從中獲益。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇中國人民解放軍202醫院神經內科2016年3月-11月收治的大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的患者65例，男43例，女22例；平均年齡(64.02±11.88)歲；均符合1995年第四屆全國腦血管學術會議通過的診斷標準，并經頭部CT和(或)MRI證實。

1.2 入選標準 (1)年齡大于18歲，臨床診斷急性缺血性腦卒中；(2)神經功能缺損癥狀>30 min且在治療前未緩解；(3)既往無明顯功能殘障(mRS≤1)；(4)發病時NIHSS評分>3分且≤25分， MRA顯示有動脈粥樣硬化所致頸動脈、大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈或椎-基底動脈狹窄；(5)簽署知情同意書。

1.3 排除標準 (1)患者存在可能影響神經功能評估的精神或神經疾病病史;(2)最近3 m內存在增加出血風險的疾病，如嚴重肝臟疾病、潰瘍性胃腸疾病等;(3)過去10 d內接受大型手術，有顯著創傷或出血疾病;(4)腎功能衰竭，定義為血清肌酐>2.0 g/L(177 mmol/L)或腎小球濾過率<30 ml/(min×1.73 m2);(5)血小板計數<100×109/ L ;(6)血糖水平<2.8 mmol/L或>22.2 mmol/L;(7)患者正在口服抗凝藥物，如華法林，且國際標準化比值>1.5;(8)在48 h內使用過肝素且APTT超過實驗室正常值上限;(9)懷疑血管閉塞的病因為動脈內夾層;(10)妊娠，或患者為育齡婦女且尿或血β-HCG陽性。

1.4 研究方法 入選患者分為兩組：標準治療組給予阿替普酶靜脈溶栓治療，方法：rt-PA(0.9 mg/kg)，10%最初1 min內靜脈推注，其余90%藥物溶于100 ml生理鹽水，持續靜脈滴注1 h，隨后靜脈滴注生理鹽水250 ml；銀杏內酯聯合治療組(以下簡稱聯合治療組)在相同方法靜脈溶栓后給予銀杏內酯注射液(6 ml加入250 ml生理鹽水中)，靜滴，6 ml/次，一次/d，連續使用14 d；所有患者24 h后給予抗血小板/抗凝藥物其余用藥依據指南推薦使用，用藥期間及用藥24 h內嚴密監護患者。所有入選患者分別于治療前、治療后7 d、治療后14 d、發病90 d記錄美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分；于治療后7 d、14 d、90 d記錄改良Rankin量表(modified Rankin Scale)評分、生活自理能力改善指數(BI指數)，并記錄顱內、牙齦皮膚黏膜等出血的不良事件。

2 結 果

2.1 一般資料和臨床特征 研究共入組65例，其中聯合治療組31例，標準治療組34例。兩組用藥前的性別、年齡、既往高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、房顫病史、入院的基線NIHSS評分、溶栓后即刻NIHSS評分的比較均無顯著差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 兩組用藥后安全性比較 兩組患者用藥后24 h均未出現顱內出血。聯合治療組牙齦皮膚粘膜出血5例，標準治療組牙齦及皮膚粘膜出血6例，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明銀杏內酯注射液不增加阿替普酶溶栓后的出血風險。

2.3 兩組用藥后療效比較 用藥后7 d、14 d、90 d兩組患者的NIHSS評分、mRS評分、BI指數的比較。經統計，聯合治療組和標準治療組患者用藥后7 d各指標均未見顯著統計學差異(P>0.05)；而試驗組用藥后14 d、90 d的NIHSS評分、mRS評分較標準治療組顯著降低，BI指數顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)(見表2、表3)。

表1 兩組患者基線情況比較

表2 兩組患者近期、遠期NIHSS評分比較

聯合治療組與標準治療組比較*P<0.05

表3 兩組患者近期、遠期mRS評分、BI指數比較

聯合治療組與標準治療組比較*P<0.05

3 討 論

急性缺血性腦卒中患者的超早期進行rt-PA靜脈溶栓已經成為標準治療，但是由于大血管動脈粥樣硬化患者的預后差，且易進展波動，因此對于溶栓后的癥狀波動目前尚沒有公認的治療首選方法。如何能有助于大動脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中患者得到更多的獲益，成為了我們急需解決的問題。為了防止溶栓后出血，很多指南及共識中指出溶栓后24 h內不建議應用抗凝、抗血小板聚集藥物，這就出現了溶栓后24 h內的用藥盲區。我們是否可以從用藥盲區著手，研究大動脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中患者的獲益方式呢？

臨床研究表明銀杏內酯對急性腦梗死以及動脈粥樣硬化性腦梗死患者神經功能均有改善的作用。趙燕紅[6]等在常規治療的基礎上加上銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死能有效改善患者的血液流變學、炎性因子水平以及神經功能，提高臨床療效。張林生[7]觀察了銀杏內酯注射液治療淤血阻絡證患者的臨床療效，得出銀杏內酯注射液能明顯降低神經功能缺損積分、改善患者的神經功能缺損程度，可有效緩解卒中淤血阻絡證患者的臨床癥狀。紀傳榮[8]等觀察了動脈粥樣硬化性腦梗死患者經銀杏內酯B注射液治療2 w后NIHSS評分、中醫癥候評分、日常生活活動能力評分較對照組顯著降低。

前期研究結果表明，急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后立刻使用銀杏內脂注射液并未增加顱內及皮膚黏膜出血風險，且極大程度上改善了患者的預后。馮芹等研究發現，高血小板聚集率和血小板-白細胞聚集水平在急性大動脈粥樣硬化型缺血性卒中后早期神經功能惡化或卒中復發的進展中起著關鍵作用[9]。因此，超早期抗血小板治療可能減少早期神經功能惡化或缺血性卒中的復發。時間就是大腦，對于急性大動脈粥樣硬化性缺血性卒中溶栓時間窗內患者，是否可采用靜脈溶栓聯合銀杏內酯注射液的方法治療。本研究結果顯示：與標準治療組相比，聯合治療組的大動脈粥樣硬化型患者用藥后的14 d、90 d的NIHSS評分、mRS評分較用藥前明顯減低，BI指數明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。推測原因，大動脈粥樣硬化型腦卒中發病機制為原位動脈粥樣硬化血栓形成及動脈到動脈間的栓塞[10]，而血小板的活化加重了血管內膜的損傷，血小板活化后釋放的多種炎癥介質，不僅可以促進血小板的黏附和聚集，而且促進了白細胞與內皮細胞的黏附，使白細胞向血管內膜遷移，誘導血管平滑肌細胞的遷移和增生，這些都進一步促進動脈的粥樣硬化，導致血栓形成，甚至增加了斑塊的易損性，從而增加了栓塞的風險[11]。另外，從解剖學角度分析，小動脈僅有內皮和少量(缺少)平滑肌，沒有外彈性膜，多數觀點認為其病理學改變以玻璃樣變性為主[12]，而大動脈病變以粥樣斑塊形成為主[13]。

百裕銀杏內酯注射液由銀杏二帖內酯和白果內酯組成，其中銀杏二帖內酯主要為抗血小板聚集作用，白果內酯可促進血管內皮細胞增生[14]，保持血管內皮細胞的完整性，抗炎、保護神經元，能促進神經功能重構及修復，這可能是大動脈粥樣硬化性患者靜脈溶栓后使用銀杏內酯注射液得到良好預后的原因之一。本研究結果從一定程度上可以反映血小板活化在大動脈粥樣硬化血栓形成中具有更為顯著的主導意義，與陳玉娟等[15]的報道一致。

綜上所述，銀杏內酯注射液為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后的用藥盲區提供了用藥可能，它能有效地改善大動脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損程度，且不良反應少，為急性缺血性腦卒中的治療開拓了新的思路，尤其在靜脈溶栓后的用藥盲區中，銀杏內酯注射液值得臨床進一步研究。

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2017-04-24；

2017-07-29

(中國人民解放軍202醫院神經內科，遼寧 沈陽 110000)

蔣智林，E-mail：zhilin0109@163.com

1003-2754(2017)08-0729-03

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