抗Ma2抗體相關腦炎7例報告

梁婷婷， 趙 陽， 姜兆彩， 王 蕾， 劉興國， 楊 宇

短篇與個案報告

抗Ma2抗體相關腦炎7例報告

梁婷婷， 趙 陽， 姜兆彩， 王 蕾， 劉興國， 楊 宇

抗Ma2(即副腫瘤相關神經腫瘤抗原的一種)抗體相關腦炎是一種抗細胞內抗原抗體相關的自身免疫性腦炎，除認知功能下降、精神癥狀和癲癇等邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)的典型臨床表現外，還可有上位腦干和間腦功能障礙的癥狀，而且多與腫瘤發生密切相關[1]。血清和(或)腦脊液Ma2-Ab陽性患者常并發腫瘤，最常見于睪丸腫瘤[2]及腎上腺腫瘤。自2015年底作者首次在國內報道了1例抗Ma2抗體陽性的淋巴瘤相關副腫瘤綜合征，目前抗Ma2抗體相關腦炎國內報道較少，本文總結我院診斷的7例患者的臨床特點、實驗室檢查、影像學和電生理檢查等特點及其發病與腫瘤相關性，現報道如下。

1 材料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析抗Ma2抗體相關腦炎的7例患者，對其相關資料進行登記整理并隨訪。

1.2 研究方法 對這7例患者的臨床表現進行總結整理，除入院常規檢查外，完善相關實驗室檢查(腦脊液常規、腫瘤標志物等)，并對結果進行分析；應用德國歐蒙公司試劑盒(EUROIMMUN)，采用免疫印記法，檢測血清及腦脊液中的抗Ma2抗體及抗Hu、Yo、Ri、CV2(CRMP5)和Amphiphysin 抗體等其他副腫瘤相關抗體。

2 結 果

2.1 臨床特征 7例抗Ma2抗體相關腦炎患者中男性4人，女性3人，男女比例為4∶3，年齡32～78歲，平均年齡52.6歲。其中急性起病2例，亞急性起病5例。神經系統查體不僅有近記憶下降、精神癥狀、癲癇發作;還有共濟失調、眼球運動障礙、睡眠異常等小腦、腦干病變和間腦等的癥狀[3]。7例患者中3例表現為邊緣系統癥狀，5例腦干腦炎癥狀，2例出現間腦癥狀。5例出現單一區域癥狀，包括2例邊緣系統癥狀表現為幻聽、幻視(例6)和癲癇發作(例7)，3例腦干腦炎癥狀(例1雙側瞳孔不規則、不等大，左側瞳孔直徑約4.0 mm，直間接對光反射消失，右側瞳孔直徑約3.0 mm，直間接對光反射遲鈍，雙側眼球內收不到位，余方向活動尚可；例3構音障礙，右眼視力僅有光感，左眼視力眼前指數；例4右眼對光反射消失，左眼對光反射遲鈍，病程中有飲水嗆咳);2例是綜合癥狀(例2表現為腦干腦炎和間腦癥狀：飲水嗆咳、吞咽困難，且睡眠增多；例5有邊緣系統癥狀、腦干腦炎和間腦癥狀：反應遲鈍，偶有幻覺，雙眼對光反射遲鈍，右眼內收、上視、下視均受限，偶有飲水嗆咳、吞咽困難)。還有一些較少見的臨床特征，小腦性共濟失調2例(例3和例5)。

2.2 血清學及腦脊液檢查 7例均行血及腦脊液相關抗體檢測，血清抗Ma2抗體7例(100.0%)為陽性，腦脊液抗Ma2抗體4例(57.1%)為陽性，血清和腦脊液全部陽性者有4例(57.1%)，其他血清及腦脊液相關抗體均為陰性。3例行腦脊液病毒抗體檢測均為陰性，病毒抗體包括：單純皰疹病毒IgG和IgM抗體、風疹病毒IgG和IgM抗體、巨細胞病毒IgG和IgM抗體、弓形體抗體IgG和IgM抗體。

2.3 輔助檢查結果 7例行頭部MRI檢查，2例額顳葉(例6和例7)出現異常信號(見圖1);1例(例2)腦干(延髓、橋腦、中腦)異常信號(見圖2);1例(例5)端腦腦區出現異常信號。2例行4 h以上腦電圖檢查，均發作間期雙額或顳區見較多欠規則尖慢波及不規則δ波，左右不同步出現(見圖3)。其中1例(例7)24 h腦電示：發作間期額區見尖波、尖慢波，左側為主，雙顳區見少量尖慢波，左右不同步。額區局限性腦功能異常，提示部分性發作的腦電圖特點。

圖1 左側額葉稍長T1、稍長T2異常信號，Flair呈稍高及高信號

圖2 橋腦稍長T1、稍長T2信號，Flair呈高信號

圖3 雙額或顳區見較多欠規則尖慢波及不規則δ波，左右不同步出現

2.4 腫瘤學相關特征 7例行系統性腫瘤篩查，其中2例(例1和例5)行PET-CT及活組織檢查取病理證實非霍奇金淋巴瘤，例1腫瘤發現早于抗Ma2抗體相關腦炎1 m；3例影像學考慮腫瘤，1例(例2)腎上腺髓質瘤，1例(例4)不除外腎上腺腺瘤，隨訪發病14 m后死亡， 1例(例3)乳腺彩超提示不除外占位性病變。1例(例6)不除外顳葉炎癥。7例行肺CT檢查，均未見肺占位性改變。2例男性患者關于睪丸癌的排查，例5和例7行生殖器彩超分別提示左、右側附睪頭精液囊腫，需密切隨訪，注意睪丸癌的可能。7例患者行腫瘤標志物檢測，血清腫瘤標志物包括：鱗狀細胞癌抗原、癌胚抗原、糖鏈抗原153、724、199、125，甲胎蛋白，細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶。結果4例異常，1例(例3)糖類抗原724異常增高，行腸鏡檢查，病理示：賁門下黏膜慢性炎癥水腫。1例(例5)總前列腺特異性抗原和1例(例7)細胞角蛋白19片段稍高，行生殖器彩超均提示單側附睪頭精液囊腫。1例(例6)甲胎蛋白稍高，未再進一步檢查。

2.5 治療與轉歸 2例非霍奇金淋巴瘤中例1[非霍奇金淋巴瘤-T細胞型IVH期B(高危)且侵及肝臟的診斷早于抗Ma2抗體相關腦炎的診斷1 m]進行化療過程中出現的神經系統癥狀，該患者住院期間死亡，例5非霍奇金淋巴瘤未行腫瘤的放化療，住院期間給予激素治療，9 m隨訪時已死亡。余已發現腫瘤證據的5例由于經濟原因及年齡等因素，未行手術等腫瘤相關治療，1例死亡，1例失訪，3例癥狀無明顯變化，現病情穩定。

3 討 論

抗Ma2抗體為特異性抗神經元細胞內抗體的一種，靶抗原Ma2是一個40 kd左右的抗神經元蛋白，有人推測Ma2的作用環節主要在mRNA的生物合成過程[4]。抗Ma2抗體相關腦炎的發病機制尚不完全清楚。由于抗Ma2抗體相關腦炎與腫瘤發生高度相關，因此對相關患者腫瘤原發灶的篩查和治療是臨床診治的重點。

3.1 臨床表現特征 抗Ma2抗體相關腦炎的大多數患者常合并有邊緣系統、間腦和或腦干病變，這與典型的LE不同[5]，還可有幻視、幻聽、胡言亂語等，這些癥狀通常不是單一出現，大多是合并出現。本組病例中3例具有典型LE癥狀，如記憶力下降和癲癇發作，但其中1例合并腦干腦炎癥狀和(或)間腦受損癥狀。僅以腦干腦炎癥狀為主要臨床表現的有3例，少數病例(28.6%)臨床表現多樣。因此，當患者有記憶力下降、精神異常和(或)癲癇發作等邊緣葉的典型臨床表現，同時出現間腦或腦干區域病變的臨床特征時，應高度考慮抗Ma2抗體相關腦炎可能[6]。男女比例各家報道不一， Dalmau等[7]報道男性多于女性(38例患者中男性26例，女性12例)。本組患者男性4人，女性3人，男女比例為4∶3。

3.2 輔助檢查特征 抗Ma2抗體相關腦炎患者腦脊液檢查多為輕度炎性反應改變伴有輕中度蛋白升高。2例腦脊液白細胞較高，其余5例白細胞均在正常范圍內，糖、氯未見明顯改變。7例行頭部MRI檢查，可見額顳葉、腦干或端腦腦區出現稍長T1、稍長T2異常信號，FLAIR呈稍高及高信號，3例異常可以解釋患者相關癥狀。另4例仍需進一步隨訪。患者血清或腦脊液檢出Ma2抗體具有高度的特異性，一旦檢出便可確診[8]。2004年歐洲修改的LE診斷標準將出現神經系統癥狀5 y內證實腫瘤的診斷或出現邊緣葉功能障礙的典型癥狀時伴有特征性抗體，如抗Ma2抗體等作為一條診斷標準[9]。腦電檢查結果，以額和(或)顳區局限性腦功能異常為主，本組病例共2例患者行腦電檢查，均提示異常。但有文獻報道可有腦電圖檢查異常，但并無特異性,通常表現為單側或者雙側顳葉受累的癇性放電，部分表現為局灶性或廣泛性的慢波[10]。

3.3 Ma2與腫瘤相關性 近期有研究發現，抗Ma2抗體相關腦炎患者血清中還可檢測到抗Hu、Yo、Ri等副腫瘤自身抗體，可見于小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌等。神經系統癥狀大多先于腫瘤的診斷[11]，故Ma2抗體相關腦炎應高度懷疑患者體內是否存在潛在的腫瘤。50歲以下的男性，腫瘤最常發生在睪丸[12]。本研究中患者確診淋巴瘤2例，可疑腫瘤3例(腎上腺2例、乳腺1例)，因此對于超過50歲的男性患者需重點篩查睪丸外，也要注意其他系統或器官腫瘤的篩查。

3.4 治療與轉歸 文獻報道抗Ma2抗體相關腦炎對腫瘤的治療有反應，而對免疫調節治療反應低[13]。當排除其他可能的感染性腦炎診斷后，就應該立即開始抗Ma2抗體相關腦炎的免疫相關治療[14]。抗Ma2抗體相關腦炎患者，若發現睪丸癌，行睪丸切除術和免疫抑制治療后癥狀得到改善[15]。但由于目前報道的病例數很少，目前尚無推薦的標準免疫治療方案，包括治療方式選擇、治療時間等[16]。

綜上，抗Ma2抗體相關腦炎有認知功能下降、精神癥狀和癲癇等LE特異的臨床特點；還有其他特異臨床表現主要為眼球運動障礙(垂直凝視麻痹)、睡眠異常、幻覺、共濟失調等。該病與腫瘤高度相關，腦脊液常規生化及頭部 MRI可以無異常。對具有典型臨床表現的患者，需考慮抗Ma2抗體相關腦炎的可能，進一步行血清和( 或) 腦脊液 Ma2抗體檢測明確診斷，同時注意對腫瘤的篩查。

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2017-06-13；

2017-07-29

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

楊 宇，E-mail：yy197711@aliyun.com

1003-2754(2017)08-0732-02

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