塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于腰椎后路融合手術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的效果觀察*

任 磊， 沈生軍， 催乃榮， 官 眾， 許 勇， 彭興國， 郭 鑫

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院， 青海 西寧 810001)

塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于腰椎后路融合手術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的效果觀察*

任 磊， 沈生軍， 催乃榮， 官 眾， 許 勇， 彭興國， 郭 鑫

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院， 青海 西寧 810001)

目的：觀察塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于治療腰椎后路融合手術(shù)后早期疼痛的效果。方法：在2015年11月至2016年6月間將擬行腰椎后路融合術(shù)的患者105例術(shù)前排除消化系統(tǒng)潰瘍、冠心病病史(腰椎管狹窄癥35例，腰椎間盤突出癥50例，退變性腰椎滑脫癥20例)，隨機分為3組，每組35人。A組給予術(shù)后塞來昔布+患者自控鎮(zhèn)痛泵(patient controlled analgesia,PCA)組，B組為術(shù)后帕瑞昔布鈉+PCA泵組，C組為塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉+PCA泵圍手術(shù)期超前鎮(zhèn)痛方案組。3組患者病種分布情況、性別、年齡、體重?zé)o顯著差異(P>0.05)。所有患者接受氣管插管全麻，行后路椎板減壓、椎間植骨融合及椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，3組患者按分組情況給予相應(yīng)用藥方案，術(shù)后均給藥PCA泵入芬太尼，觀察指標(biāo)為視覺模擬評分，鎮(zhèn)痛泵藥物的用量，惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：C組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于A組和B組。芬太尼用量C組少于A組和B組，術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率C組顯著低于A組，B組與C組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。結(jié)論：塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛方案用于腰椎后路融合術(shù)術(shù)后早期疼痛果良好，鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于單用塞來昔布或帕瑞昔布鈉，并可減少阿片類藥物用量，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

腰椎后路融合手術(shù)； 超前鎮(zhèn)痛； 多模式鎮(zhèn)痛； 塞來昔布； 帕瑞昔布鈉

腰椎后路融合手術(shù)是目前脊柱外科普遍開展的一種術(shù)式，通常需要廣泛剝離脊柱后側(cè)肌肉及韌帶[1]，進(jìn)行椎管擴大減壓、內(nèi)固定植骨融合等操作，手術(shù)創(chuàng)傷較大，導(dǎo)致患者術(shù)后早期出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，影響患者術(shù)后恢復(fù)，并給患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。術(shù)后疼痛是所有外科患者及醫(yī)生最為關(guān)心的問題，由此國內(nèi)外學(xué)者提出超前鎮(zhèn)痛[2]和多模式鎮(zhèn)痛[3]的概念，前者是能有效減少傷害性刺激傳入中樞的鎮(zhèn)痛方法，防止或抑制中樞和外周神經(jīng)痛覺敏感化。后者即通過干預(yù)多層面的痛覺感知或傳導(dǎo)，實現(xiàn)不同作用機制藥物或鎮(zhèn)痛方法的累加或協(xié)同，影響外周或中樞的疼痛傳導(dǎo)路徑，從而減少單一用藥劑量及藥物不良反應(yīng)，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，利于術(shù)后患者恢復(fù)。本研究通過給予部分行脊柱后路融合術(shù)的患者實施塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉的超前鎮(zhèn)痛方案，緩解術(shù)后早期疼痛，并與單純應(yīng)用塞來昔布或帕瑞昔布鈉的病例進(jìn)行隨機對照前瞻性研究，以探討這一方案的臨床效果及安全性等問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究選取2015年11月至2016年6月在我院脊柱外科就診病收治擬行腰椎后路融合術(shù)的患者105例，術(shù)前排除消化系統(tǒng)潰瘍、冠心病病史(腰椎管狹窄癥35例，腰椎間盤突出癥50例，退變性腰椎滑脫癥20例)，采用分層隨機化方法，使用SPSS軟件生成隨機數(shù)字,根據(jù)患者序號對應(yīng)的隨機數(shù)字將所有患者隨機分為3組，每組35人。A組給予術(shù)后塞來昔布+PCA泵組，B組為術(shù)后帕瑞昔布鈉+PCA泵組，C組為塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布鈉+PCA泵圍手術(shù)期超前鎮(zhèn)痛方案組。所有患者接受氣管插管全麻，行后路椎板減壓、椎間植骨融合及椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，3組患者按分組情況給予相應(yīng)用藥方案。入院時專科護(hù)士向病人介紹疼痛視覺模擬評分系統(tǒng)(visual analogue scale，VAS)，0分無痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～9分重度疼痛，10分為劇痛。入選標(biāo)準(zhǔn)：①因腰椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥、腰椎管狹窄癥入院同意接受腰椎后路融合手術(shù)的患者。②患者知情并同意接受給藥治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前口服2周以上阿片類鎮(zhèn)痛藥物的患者。②存在活動性消化系統(tǒng)潰瘍、冠心病及心絞痛病史的患者。③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(american society of anesthesiologists,ASA)分級標(biāo)準(zhǔn)評級患者為Ⅲ～Ⅳ級的患者。④存在認(rèn)知能力低下無法使用VAS評分系統(tǒng)的患者。本研究共收錄患者男性57例，女性48例，年齡35～72歲,體重52kg～83kg。

1.2 用藥方案：A組患者術(shù)后6h口服塞來昔布首次400mg,以后200mg/次，1次/12h，包括首次用藥在內(nèi)共給藥4次。B組患者在手術(shù)結(jié)束前30min由麻醉醫(yī)生給予帕瑞昔布40mg肌注，隨后給予1次/12h，40mg/次，包括首次用藥在內(nèi)共給藥5次。C組患者術(shù)前3天開始口服塞來昔布，200mg/次，1次/12h，手術(shù)當(dāng)日停用塞來昔布行手術(shù)治療，在手術(shù)結(jié)束前30min肌注帕瑞昔布鈉40mg，隨后給藥間隔為1次/12h，40mg/次，包括首次用藥共給藥5次。所有患者術(shù)后均給予一次性靜脈鎮(zhèn)痛泵，配方為2.0mg枸櫞酸芬太尼注射液+100mL0.9%NaCl注射液，背景泵速1.0mL/h，追加量0.25mL/次，間隔鎖定時間15min。如患者仍訴疼痛給予補救鎮(zhèn)痛方案。鹽酸丁丙諾啡注射液肌注，0.15mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)：記錄患者術(shù)后6,12,24,36,48hVAS評分，因鎮(zhèn)痛泵背景劑量相同，本實驗記錄麻醉清醒后6，12,24,36,48h各時段阿片藥物的追加劑量,應(yīng)用丁丙諾啡補救鎮(zhèn)痛次數(shù)以及惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法：應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析后使用LSD檢驗；VAS評分采用重復(fù)測量的方差檢驗，計數(shù)資料采用以構(gòu)成比或百分比表示，采用卡方檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：所有105例患者均順利完成手術(shù)，三組患者的病種分布、年齡、性別、體重資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義P>0.05(表1)。

表1 患者一般資料(n)

2.2 鎮(zhèn)痛效果：不同時間節(jié)點三組患者術(shù)后VAS評分見表2。術(shù)后不同時間節(jié)點C組VAS評分小于A組和B組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。術(shù)后6hA、B組VAS評分無顯著差異(P>0.05)，術(shù)后12,24,36,48h節(jié)點，B組VAS評分小于A組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表2 不同時間節(jié)點三組患者VAS評分±s)

注：①于A組比較P<0.05，②與B組比較P<0.05，③與A組比較P>0.05

2.3 不同時間點鎮(zhèn)痛藥物追加量：三組術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物追加量見表3,術(shù)后6、12、24、36、48h不同時間節(jié)點C組追加量顯著少于A、B組(P<0.05)，B組各時間節(jié)點追加量小于A組(P<0.05)。

表3 不同時間節(jié)點三組患者鎮(zhèn)痛泵藥物追加用量±s)

注：①于A組比較P<0.05，②與B組比較P<0.05

2.4 補救鎮(zhèn)痛例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計三組不良反應(yīng)發(fā)生情況以及使用補救鎮(zhèn)痛的例數(shù)，C組不良反應(yīng)發(fā)生及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)少于A組(P<0.05)，B組不良反應(yīng)發(fā)生及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)少于A組(P<0.05)。B組和C組不良反應(yīng)發(fā)生及補救鎮(zhèn)痛例數(shù)無顯著差異(P>0.05)。

表4 補救鎮(zhèn)痛例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況(n)

注：①于A組比較P<0.05，②與B組比較P>0.05

3 討 論

目前隨著我國人口老齡化的加劇，脊柱退行性疾病的患者呈逐年增多的趨勢，由此因退行性疾病接受脊柱手術(shù)的患者也日益增加，目前針對腰椎退行性疾病的手術(shù)方法以后路減壓、椎弓根螺固定及植骨融合術(shù)為主，但該手術(shù)需要廣泛剝離脊柱后側(cè)肌肉及韌帶，手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)中對神經(jīng)組織牽拉等操作可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生中樞性疼痛，導(dǎo)致患者術(shù)后早期出現(xiàn)中度到重度的疼痛，甚至可發(fā)展成難于控制的慢性疼痛[4～6]。術(shù)后疼痛嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)，并給患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，因此術(shù)后疼痛管理成為臨床醫(yī)生和麻醉醫(yī)生共同關(guān)注的問題。

麻醉學(xué)界由此多模式鎮(zhèn)痛的概念，Kehlet等[7]認(rèn)為多模式鎮(zhèn)痛即通過干預(yù)多層面的痛覺感知或傳導(dǎo)，實現(xiàn)不同作用機制藥物或鎮(zhèn)痛方法的累加或協(xié)同,力求獲得更好的鎮(zhèn)痛效果并減少藥物的不良作用。國外學(xué)者報道采用硬膜外給藥[8]、靜脈或皮下使用鎮(zhèn)痛泵[9]、皮下給藥持續(xù)局麻藥物浸潤[10]、神經(jīng)阻滯等不同方式，本實驗我們采用術(shù)前超前鎮(zhèn)痛，術(shù)后PCA泵和定時給予非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物的方式組成多模式鎮(zhèn)痛的方案。超前鎮(zhèn)痛作為多模式鎮(zhèn)痛的重要環(huán)節(jié)，顧名思義，即在疼痛發(fā)生之間給予一定的干預(yù)措施，預(yù)防和減輕甚至消除疼痛的發(fā)生。這一概念由Crile最早提出，隨著神經(jīng)病理生理學(xué)研究的進(jìn)一步深入，分析其機制可能是機體受傳入性傷害性刺激時，通過產(chǎn)生和釋放一系列神經(jīng)遞質(zhì)，作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生痛覺。痛覺常伴有不愉快的情緒活動和應(yīng)激反應(yīng)，無論人類還是其他生物痛覺都是非常重要的防衛(wèi)機制。生理疼痛痛閾高，持續(xù)時間短，范圍局限，基本作用是對潛在的傷害性刺激的預(yù)警，具保護(hù)性機制。病理性疼痛即是機體組織受到各種損傷后引起的炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛，二者均可引起外周神經(jīng)系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反饋，出現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)痛覺敏化，使痛閾降低，具有痛覺過敏的特點。腰椎融合術(shù)其疼痛主要是手術(shù)中肌肉剝離、椎間盤切除、椎管減壓等操作刺激，造成組織損傷血漿中炎性物質(zhì)濃度升高，刺激外周感受器產(chǎn)生外周疼痛，同時手術(shù)對神經(jīng)、硬膜的牽拉以及炎癥因子刺激，將傷害性沖動傳入腦和脊髓，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺敏化，引起中樞疼痛，二者疊加相互作用于腰椎后路融合術(shù)后早期的疼痛發(fā)生機制，推測為外周性疼痛與中樞性疼痛共同作用的混合性疼痛[11]。故此超前鎮(zhèn)痛的實質(zhì)在于減少有害性刺激傳入導(dǎo)致中樞和周圍痛覺敏化，減輕術(shù)后疼痛并減少鎮(zhèn)痛藥物的用量。塞來昔布作為選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑[12]，不影響凝血功能，胃腸道耐受性好，優(yōu)于傳統(tǒng)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物,且通過口服給藥是簡單方便無創(chuàng)的超前鎮(zhèn)痛方法。帕瑞昔布鈉是靜脈或肌肉注射的高選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑，優(yōu)點在于降低以往非甾體鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，對血小板聚集及腎功能影響微小，圍手術(shù)使用可降低中樞性鎮(zhèn)痛藥物的用量，在非心血管手術(shù)中應(yīng)用不增加心血管意外發(fā)生的風(fēng)險[13]。但一般不建議長期使用，連用3d導(dǎo)致心血管意外風(fēng)險增高。本研究將塞來昔布和帕瑞昔布聯(lián)合應(yīng)用，術(shù)前口服塞來昔布提高患者痛閾值，手術(shù)結(jié)束前30min肌注帕瑞昔布，與手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛銜接，術(shù)后短期內(nèi)(48h)定時給藥，維持患者血藥濃度從而獲得持久的鎮(zhèn)痛效果。

我們采用前瞻性研究，對比單用塞來昔布、單用帕瑞昔布和二者聯(lián)合使用的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組術(shù)后患者疼痛評分較其他兩組低，阿片類藥物用量少，不良反應(yīng)的發(fā)生率低。蘇晗[14]應(yīng)用多模式鎮(zhèn)痛觀察老年患者脊柱融合的鎮(zhèn)痛效果，證實多模式鎮(zhèn)痛塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布應(yīng)用安全，術(shù)后患者滿意度高。于浩淼[15]對全膝關(guān)節(jié)置換患者，采用超前鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛泵聯(lián)合肌注射帕瑞昔布的多模式鎮(zhèn)痛可取得滿意的短期臨床鎮(zhèn)痛效果。國內(nèi)外研究中單獨使用選擇性COX-2抑制劑的研究較多，其安全性已得到認(rèn)可，國內(nèi)楊昌宇[16]等報道術(shù)前服用塞來昔布400mg，術(shù)后使用鎮(zhèn)痛泵，術(shù)后當(dāng)天至術(shù)后第5天口服塞來昔布400mg/d。結(jié)果顯示無消化系統(tǒng)潰瘍及心血管意外的發(fā)生。本組口服塞來昔布組術(shù)后疼痛評分較高，分析其原因可能為口服藥物首關(guān)效應(yīng)的作用，藥物進(jìn)入胃腸道吸收過程中部分被消化液破壞，降低藥效，因此術(shù)后疼痛評分較高，繼而該組患者使用PCA泵藥物的追加量及補救鎮(zhèn)痛的次數(shù)也隨之增加,因阿片類藥物不良發(fā)生率與用藥劑量成正相關(guān)，故該組不良反應(yīng)發(fā)生率較高。帕瑞昔布鈉為水溶性藥物，本身沒有抑制COX-1和COX-2的作用，但帕瑞昔布鈉靜脈注射后被酶水解，迅速轉(zhuǎn)變成伐地昔布，伐地昔布在1h內(nèi)達(dá)到峰濃度。伐地昔布是高選擇性COX-2抑制劑，對中樞和外周COX-2都有抑制作用，其對COX-2的抑制作用明顯強于對COX-1的作用，同時其抑制COX-2的作用也明顯強于塞來昔布[17,18]。由此推測帕瑞昔布鈉單用作用強于口服塞來昔布，而聯(lián)合用藥則包含超前鎮(zhèn)痛環(huán)節(jié)，發(fā)揮兩種藥物鎮(zhèn)痛疊加效應(yīng)，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好，不良反應(yīng)發(fā)生率降低，證實其臨床應(yīng)用安全。

本研究目前僅探討術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果，有報道表明長期服用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥影響脊柱植骨融合[19,20]，本研究未對術(shù)后遠(yuǎn)期腰椎后路植骨融合率及遠(yuǎn)期恢復(fù)進(jìn)行長期隨訪，目前meta分析指出非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物與腰椎融合率存在劑量依賴關(guān)系，故目前僅在圍手術(shù)期短期使用，證實在脊柱手術(shù)中應(yīng)用安全有效[21]。本組為單中心、樣本量較少的前瞻性研究，存在一定局限性，若能開展多中心大樣本量研究則研究結(jié)果更具備臨床指導(dǎo)意義。

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青海大學(xué)中青年科研基金資助項目，(編號：2015-QYY-4)

1006-6233(2017)08-1352-05

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.08.034