佐他莫司藥物洗脫支架與西羅莫司藥物洗脫支架治療冠心病有效性與安全性的meta分析

董士佳,夏 豪

佐他莫司藥物洗脫支架與西羅莫司藥物洗脫支架治療冠心病有效性與安全性的meta分析

董士佳,夏 豪

目的 評價佐他莫司藥物洗脫支架(zotarolimus-eluting stent， ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus-eluting stent， SES)治療冠心病的有效性與安全性。方法 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫及萬方數據庫建庫至2015年3月，Pubmed 1990年—2015年3月及Cochrane Library 2015年3期與ZES和SES治療冠心病相關的隨機對照研究文獻，根據納入及排除標準篩選文獻，采用Jadad改良法制定的量表對文獻質量進行評價，應用Rev Man 5.2統計軟件進行meta分析。結果 本研究最終納入文獻11篇7171例。meta分析結果顯示ZES組與SES組心源性死亡發生率[RR=0.71，95%可信區間(CI)(0.42，1.20)，P=0.20]、主要不良心臟事件發生率[RR=1.20，95%CI(0.87，1.65)，P=0.28]及確定或可能支架內血栓發生率[RR=0.80，95%CI(0.37，1.75)，P=0.58)]比較差異均無統計學意義；但ZES組靶病變血運重建率[RR=2.02，95%CI(1.25，3.26)，P=0.004]和靶血管血運重建率[RR=1.62，95%CI(1.05，2.52)，P=0.03]高于SES組，心肌梗死發生率[RR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.04]低于SES組，差異均具有統計學意義。結論 在冠心病支架介入治療中，ZES較SES能顯著增加靶病變血運重建率和靶血管血運重建率、降低心肌梗死發生率，但心源性死亡發生率、主要不良心臟事件發生率及確定或可能支架內血栓發生率與SES相似。

佐他莫司；西羅莫司；支架；冠心病；有效性；安全性；meta分析

冠心病指冠狀動脈發生粥樣硬化造成管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，是嚴重危害人類健康的常見病[1]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)是目前治療冠心病的主要手段，冠狀動脈內支架置入可明顯改善冠心病患者的臨床癥狀及預后，藥物涂層支架的廣泛應用則大大降低了冠狀動脈支架置入術后再狹窄的發生率[2]。佐他莫司藥物洗脫支架(zotarolimus-eluting stent， ZES)屬于第2代藥物洗脫支架，以鈷鈦合金為支架載體，內涂含有佐他莫司的高分子聚合物，具有耐用及組織相容性良好的特點[3]。雖然近年關于ZES和西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus-eluting stent， SES)治療冠心病效果的隨機對照試驗不斷開展，但二者之間治療效果的確切差異目前還不清楚。因此，本研究對ZES和SES治療冠心病的有效性與安全性進行meta分析，目的在于評價ZES與SES治療冠心病的有效性與安全性，以期為臨床應用提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 以“佐他莫司”、“西羅莫司”及“冠心病”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫及萬方數據庫建庫至2015年3月與ZES和SES治療冠心病相關的隨機對照研究文獻；以“zotarolimus-eluting stent”、“sirolimus-eluting stent”及“coronary heart disease”等為關鍵詞檢索Pubmed 1990年—2015年3月及Cochrane Library 2015年3期與ZES和SES治療冠心病相關的隨機對照研究文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①研究類型：隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。②研究對象：符合冠心病的臨床診斷，包括隱匿型冠心病、穩定性心絞痛、缺血性心肌病及急性冠狀動脈綜合征等。③干預措施：試驗組接受ZES置入，對照組接受SES置入，術后均接受抗凝治療。④結局指標：心源性死亡發生率、主要不良心臟事件發生率、確定或可能支架內血栓發生率、靶病變血運重建率、靶血管血運重建率及心肌梗死發生率。

1.2.2 排除標準：排除未設計對照組、對照組為非SES置入、正在進行、重復發表及數據不詳的文獻。

1.3 資料提取 資料提取內容主要包括： 一般資料：文題、作者姓名、發表日期和文獻來源；研究特征：研究對象一般情況、兩組基線可比性及干預措施；觀察指標：心源性死亡發生率、主要不良心臟事件發生率、確定或可能支架內血栓發生率、靶病變血運重建率、靶血管血運重建率及心肌梗死發生率。

1.4 質量評價 所選文獻質量均采用Jadad改良法制定的量表進行評價[4]，具體質量評價方法如下：①隨機序列產生：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；②分配隱藏：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分，未使用為0分；③盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；④失訪或退出：描述為1分，未描述為0分。記分為1～7分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協助網提供的Rev Man 5.2統計軟件進行meta分析。計數資料采用優勢比(RR)為效應量，計量資料采用加權均方差(WMD)為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算95%可信區間(CI)，以α=0.05為檢驗水準。各納入研究間異質性檢驗采用I2檢驗。當P≥0.1，I2<50%時，說明各研究間具有同質性，采用固定效應模型進行meta分析；當P<0.1，I2≥50%時，說明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行meta分析，并分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻237篇，經閱讀標題及摘要后剔除明顯不符合納入標準的文獻215篇，后經全文閱讀和質量評價后，剔除重復文獻6篇、數據不合格文獻3篇、正在進行隨機對照研究文獻2篇，最終納入文獻11篇[5-15]7171例，其中英文文獻9篇，中文文獻2篇。

2.2 納入研究文獻一般情況及質量評價 本研究納入的11篇文獻中，3篇文獻隨機方法恰當，1篇文獻分配隱藏恰當，8篇文獻盲法恰當，2篇文獻描述了失訪并敘述原因，6篇文獻描述了失訪但未敘述原因。11篇文獻納入病例總數7171例，ZES組3699例，SES組3472例。10篇文獻為高質量研究，1篇文獻為低質量研究。納入研究文獻一般情況及質量評價情況見表1。

2.3 meta分析結果

2.3.1 心源性死亡發生率：11篇文獻均報道了兩組心源性死亡發生率，異質性檢驗結果顯示各研究間具有同質性(P=0.20，I2=27%)，采用固定效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示ZES組和SES組心源性死亡發生率比較差異無統計學意義[RR=0.71，95%CI(0.42，1.20)，P=0.20]，見圖1。

表1 ZES與SES治療冠心病有效性與安全性meta分析納入研究文獻一般情況及質量評價情況

注：ZES為佐他莫司藥物洗脫支架，SES為西羅莫司藥物洗脫支架；①為心源性死亡發生率，②為主要不良心臟事件發生率，③為確定或可能支架內血栓發生率，④為靶病變血運重建率，⑤為靶血管血運重建率，⑥為心肌梗死發生率

圖1 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病心源性死亡發生率比較的meta分析森林圖

2.3.2 主要不良心臟事件發生率：9篇文獻報道了兩組主要不良心臟事件發生率，異質性檢驗結果顯示各研究間具有異質性(P=0.001，I2=69%)，采用隨機效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示ZES組和SES組主要不良心臟事件發生率比較差異無統計學意義[RR=1.20，95%CI(0.87，1.65)，P=0.28]，見圖2。

圖2 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病主要不良心臟事件發生率比較的meta分析森林圖

2.3.3 確定或可能支架內血栓發生率：11篇文獻報道了兩組確定或可能支架內血栓發生率，異質性檢驗結果顯示各研究間具有同質性(P=0.23，I2=23%)，采用固定效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示ZES組和SES組確定或可能支架內血栓發生率比較差異無統計學意義[RR=0.80，95%CI(0.37，1.75)，P=0.58]，見圖3。

圖3 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病確定或可能支架內血栓發生率比較的meta分析森林圖

2.3.4 靶病變血運重建率：8篇文獻報道了兩組靶病變血運重建率，異質性檢驗結果顯示各研究間具有異質性(P=0.0008，I2=72%)，采用隨機效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示ZES組靶病變血運重建率明顯高于SES組，差異具有統計學意義[RR=2.02，95%CI(1.25，3.26)，P=0.004]，見圖4。

2.3.5 靶血管血運重建率：8篇文獻報道了兩組靶血管血運重建率，異質性檢驗結果顯示各研究間具有異質性(P=0.007，I2=64%)，采用隨機效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示ZES組靶血管血運重建率高于SES組，差異具有統計學意義[RR=1.62，95%CI(1.05，2.52)，P=0.03]，見圖5。

2.3.6 心肌梗死發生率：11篇文獻報道了兩組心肌梗死發生率，異質性檢驗結果顯示各研究間具有同質性(P=0.68，I2=0)，采用固定效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示ZES組心肌梗死發生率低于SES組，差異具有統計學意義[RR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.04]，見圖6。

2.4 發表偏倚評價和敏感性分析 分別將ZES組與SES組心源性死亡發生率、主要不良心臟事件發生率、確定或可能支架內血栓發生率、靶病變血運重建率、靶血管血運重建率和心肌梗死發生率作漏斗圖分析，結果均顯示呈大致對稱的倒置漏斗圖，表明無顯著發表偏倚。分別對6項研究指標進行敏感性分析，逐一刪除每項研究結果中各項研究重新合并數據進行meta分析，結果仍具有統計學意義；采用固定效應模型分析的指標改用隨機效應模型進行再分析，各研究指標總效應未發生改變，表明結果穩定性好。

圖4 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病靶病變血運重建率比較的meta分析森林圖

圖5 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病靶血管血運重建率比較的meta分析森林圖

圖6 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病心肌梗死發生率比較的meta分析森林圖

3 討論

目前臨床上冠心病患者的主要治療方式有藥物治療、冠狀動脈搭橋手術(coronary artery bypassgraft， CABG)和PCI 3種[16]。PCI能夠使閉塞的冠狀動脈管腔再通、使心肌恢復血流灌注，改善冠心病患者治療效果、降低冠心病患者病死率，現已成為臨床治療冠心病的重要手段，其中藥物洗脫支架的應用成為冠心病PCI治療新的里程碑，使冠心病患者PCI術后再狹窄發生率明顯降低，改善了冠心病患者長期預后[17]。第1代藥物洗脫支架，如西羅莫司或紫杉醇藥物洗脫支架，支架表面涂有高分子抗增殖藥物，于2003年被引入到臨床實踐中[18]。有研究表明，與金屬裸支架相比，藥物洗脫支架可以明顯降低冠狀動脈支架介入治療后再狹窄發生率和再次血運重建率[19]。雖然薈萃分析結果顯示，第1代藥物洗脫支架與金屬裸支架治療冠心病病死率和心肌梗死發生率比較沒有顯著差異[20]，但晚期支架內血栓形成已成為關注熱點。因此，新一代藥物洗脫支架通過優化藥物洗脫支架3個主要組成部分支架平臺、聚合物和藥物，來增加藥物洗脫支架的安全性和生物相容性[21]。ZES是一種西羅莫司衍生物，具有抗增殖活性。佐他莫司的親脂性是西羅莫司的2.2倍，這就使得該藥物更有利于通過血管細胞壁進入到組織細胞內，改善了藥物在組織內的持久性，臨床療效更好[22]。ZES作為第2代藥物洗脫支架，采用生物可吸收的磷酸膽堿聚合物控制其釋放，可更快內皮化，減少金屬框架裸露，從而減少炎癥反應，而內皮化不良和炎癥反應被認為是引發支架內血栓的重要機制[23]。

本研究納入的11篇文獻中有1篇為低質量研究，其余均為高質量研究。meta分析結果顯示，在冠心病支架介入治療中，ZES較SES能顯著增加靶病變血運重建率和靶血管血運重建率、降低心肌梗死發生率，但心源性死亡發生率、主要不良心臟事件發生率及確定或可能支架內血栓發生率與SES相似。

綜上所述，在冠心病支架介入治療中，ZES較SES未顯示出特別明顯優勢。鑒于本研究結果論據不夠充分、納入樣本量太少及文獻質量偏低，論證強度受到一定限制，故仍需大量大樣本、高質量國內外隨機臨床對照試驗對其進一步研究以使結果更有說服力。我們建議在今后的相關研究中進行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，以得出更為可靠的結論指導臨床應用。

[1] Krarup N T, Borglykke A, Allin K H,etal. A genetic risk score of 45 coronary artery disease risk variants associates with increased risk of myocardial infarction in 6041 Danish individuals[J].Atherosclerosis, 2015,240(2):305-310.

[2] Lai C L, Wu C F, Kuo R N,etal. Clinical outcomes in low risk coronary artery disease patients treated with different limus-based drug-eluting stents--a nationwide retrospective cohort study using insurance claims database[J].PLoS One, 2015,10(4):0122860.

[3] Valgimigli M, Patialiakas A, Thury A,etal. Zotarolimus-eluting versus bare-metal stents in uncertain drug-eluting stent candidates[J].J Am Coll Cardiol, 2015,65(8):805-815.

[4] Wijns W, Steg P G, Mauri L,etal. Endeavour zotarolimus-eluting stent reduces stent thrombosis and improves clinical outcomes compared withcypher sirolimus-eluting stent: 4-year results of the PROTECT randomized trial[J].Eur Heart J， 2014,35(40):2812-2820.

[5] 高展,楊躍進,陳紀林，等.佐他莫司和西羅莫司支架在老年冠心病患者介入治療中的對比研究[J].中華老年醫學雜志,2009,28(12):972-975.

[6] 竇克非,徐波,楊躍進，等.TIVOLI完全可降解涂層西羅莫司洗脫支架與ENDEAVOR佐他莫司洗脫支架的臨床隨訪結果[J].中國循環雜志,2012,27(5):334-337.

[7] Lee C W, Park D W, Lee S H,etal. Comparison of the efficacy and safety of zotarolimus-, sirolimus-, and paclitaxel-eluting stents in patients with ST-elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol, 2009,104(10):1370-1376.

[8] Park D W, Kim Y H, Yun S C,etal. Comparison of zotarolimus-eluting stents with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents forcoronary revascularization: the ZEST (comparison of the efficacy and safety of zotarolimus-eluting stent with sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stent for coronary lesions) randomized trial[J].J Am Coll Cardiol， 2010,56(15):1187-1195.

[9] Byrne R A, Kastrati A, Tiroch K,etal. 2-Year 2-year clinical and angiographic outcomes from a randomized trial of polymer-free dual drug-eluting stents versuspolymer-based Cypher and Endeavor [corrected] drug-eluting stents[J].J Am Coll Cardiol, 2010,55(23):2536-2543.

[10]Kandzari D E, Mauri L, Popma J J,etal. Late-term clinical outcomes with zotarolimus- and sirolimus-eluting stents. 5-year follow-up of the ENDEAVOR III (A Randomized Controlled Trial of the Medtronic Endeavor Drug [ABT-578] Eluting Coronary Stent System Versus the Cypher Sirolimus-Eluting Coronary Stent System in De Novo Native Coronary Artery Lesions)[J].JACC Cardiovasc Interv, 2011,4(5):543-550.

[11]Kang W C, Ahn T, Lee K,etal. Comparison of zotarolimus-eluting stents versus sirolimus-eluting stents versus paclitaxel-eluting stents forprimary percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction: results from theKorean Multicentre Endeavor (KOMER) acute myocardial infarction (AMI) trial[J]. EuroIntervention, 2011,7(8):936-943.

[12]Park H J, Kim H Y, Lee J M,etal. Randomized comparison of the efficacy and safety of zotarolimus-eluting stents vs. sirolimus-eluting stents for percutaneous coronary intervention in chronic total occlusion-CAtholic Total Occlusion Study (CATOS) trial[J].Circ J, 2012,76(4):868-875.

[13]Thim T, Maeng M, Kaltoft A,etal. Zotarolimus-eluting vs. sirolimus-eluting coronary stents in patients with and without acute coronary syndromes: a SORT OUT III substudy[J].Eur J Clin Invest, 2012,42(10):1047-1054.

[14]Chung W Y, Kang J, Cho Y S,etal. A randomized, prospective, two-center comparison of sirolimus-eluting stent and zotarolimus-eluting stent in acute ST-elevation myocardial infarction: the SEZE trial[J].Chin Med J, 2012,125(19):3373-3381.

[15]Jang S J, Park D W, Kim W J,etal. Differential long-term outcomes of zotarolimus-eluting stents compared with sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in diabetic and nondiabetic patients: two-year subgroup analysis of the ZEST randomized trial[J].Catheter Cardiovasc Interv, 2013,81(7):1106-1114.

[16]Grayston J T, Belland R J, Byrne G I,etal. Infection with Chlamydia pneumoniae as a cause of coronary heart disease: the hypothesis is still untested[J].Pathog Dis， 2015，73(1):1-9.

[17]Rymer J A, Newby L K. Back to the future: improving the use of guidelines-recommended coronary disease secondary prevention at thedawn of the precision medicine era[J].Circulation, 2015,131(14):1234-1235.

[18] Gagliardi M. Experimental and computational study of mechanical and transport properties of a polymer coating for drug-eluting stents[J].Ther Deliv, 2015，6(11):1255-1268.

[19]Akazawa Y, Matsuo K, Ueda Y,etal. Atherosclerotic change at one year after implantation of Endeavor zotarolimus-eluting stent vs. everolimus-elutingstent[J].Circ J, 2014,78(6):1428-1436.

[20]Palmerini T, Benedetto U, Biondi Zoccai G,etal. Long-term safety of drug- eluting and bare- metal stents: evidence from a comprehensive network meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol, 2015，65(23):2496-2507.

[21]Qi Hua L, Qi Z, Yu Z,etal. Long-term effect of second-generation drug-eluting stents for coronary artery disease, everolimus-eluting versuszotarolimus-eluting stents: a meta-analysis[J].Coron Artery Dis, 2015,26(3):259-265.

[22]Park K W, Lee J M, Kang S H,etal. Everolimus-eluting Xience v/Promus versus zotarolimus-eluting resolute stents in patients with diabetes mellitus[J].JACC Cardiovasc Interv, 2014,7(5):471-481.

[23]Banares R, Albillos A, Rincon D,etal. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis[J].Hepatology, 2002，35(3):609-615.

Efficacy and Safety of Zotarolimus-eluting Stents and Sirolimus-eluting Stents in Treatment of Coronary Heart Disease: a Meta-analysis

DONG Shi-jia1, XIA Hao2

(1. Department of Vasculocardiology, People's Hospital of Gucheng County, Gucheng, Hubei 441700, China; 2. Department of Vasculocardiology, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

Objective To assess the efficacy and safety of Zotarolimus-eluting stent (ZES) and Sirolimus-eluting stent (SES) in treatment of coronary heart disease (CHD). Methods Related papers about ZES and SES were retrieved in CJFD, CBM, VIP, WanFang databases from establishment to March 2015, PubMed database from 1990 to March 2015 and Cochrane Library in March 2015 for randomized controlled trials (RCTs). The papers were screened and extracted by internalizing and evacuating, and the qualities of papers were evaluated by using Jadad reforming scale, and then meta analysis was performed by using Rev Man 5.2 software. Results A total of 11 papers (7171 cases) were included in this study. Meta-analysis result showed that there were no significant differences in incidence rate of cardiac death [RR=0.71, 95%CI(0.42， 1.20),P=0.20], major adverse cardiovascular events [RR=1.20, 95%CI(0.87, 1.65),P=0.28] and definite or probable incidence rate of stent thrombosis [RR=0.80, 95%CI(0.37, 1.75),P=0.58] between ZES and SES groups. In ZES group, revascularization rate of target lesion [RR=2.02, 95%CI(1.25, 3.26),P=0.004] and revascularization rate of target vessel [RR=1.62, 95%CI(1.05, 2.52),P=0.03] were significantly higher, while incidence rate of myocardial infarction (MI) events [RR=0.77, 95%CI (0.60, 0.99),P=0.04] was significantly lower than those in SES group. Conclusion In CHD treatment with stent implantation, ZES can significantly reduce incidence rate of MI events, increase revascularization rates of target lesion and target vessel compared with those by SES, but ZES has similar to SES in incidence rates of cardiac death, major adverse cardiovascular events and definite or probable incidence rate of stent thrombosis.

Zotarolimus; Stents; Sirolimus; Coronary heart disease; Efficacy; Safety; Mate analysis

國家自然科學基金項目(81270184)

441700 湖北 谷城，谷城縣人民醫院心血管內科(董士佳)；430060 武漢，武漢大學人民醫院心血管內科(夏豪)

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

R541.4

A

1002-3429(2017)08-0064-07

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.021

2017-05-22 修回時間：2017-06-19)