兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征血壓變異性和血清中炎性因子表達水平及臨床意義

王宇光，劉 佳，白云飛

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征血壓變異性和血清中炎性因子表達水平及臨床意義

王宇光，劉 佳，白云飛

目的 探討兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome， OSAHS)血壓變異性和血清中炎性因子表達水平及臨床意義。方法 選取2014年6月—2016年6月內蒙古醫科大學第二附屬醫院收治的訴有睡眠打鼾及白天嗜睡等癥狀且符合兒童OSAHS診斷標準65例作為兒童OSAHS組，無上述癥狀常規體檢正常兒童22例作為正常對照組，兩組均進行夜間多導睡眠監測(polysomnography， PSG)。按疾病不同程度將65例兒童OSAHS分為輕度OSAHS組(27例)、中度OSAHS組(23例)和重度OSAHS組(15例)3組。觀察比較正常對照組和兒童OSAHS組一般資料，正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組各血壓參數、心率、血氧飽和度和血清炎性因子水平，并對兒童OSAHS嚴重程度與血壓變異性及其他各危險因素的相關性進行分析。結果 正常對照組與兒童OSAHS組體重指數及OSAHS家族史比較差異有統計學意義(P<0.05)。正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓、夜間血壓下降率、非勺型血壓率、血氧飽和度及血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-4、IL-6及IL-8水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。不同程度兒童OSAHS 3組24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓、非勺型血壓率及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；且兒童OSAHS越嚴重24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓、非勺型血壓率及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平越高，不同程度兒童OSAHS 3組間同一指標兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。夜間血壓下降率不同程度兒童OSAHS 3組均明顯低于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；且兒童OSAHS越嚴重夜間血壓下降率越低，不同程度兒童OSAHS 3組間兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。血氧飽和度重度兒童OSAHS組明顯低于正常對照組、輕度兒童OSAHS組和中度兒童OSAHS組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。協方差分析顯示夜間平均血壓、非勺型血壓率與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關(P<0.05)，而夜間血壓下降率與兒童OSAHS嚴重程度呈負相關(P<0.05)。Pearson相關分層分析顯示，體重指數及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關(P<0.05)。結論 兒童OSAHS和高血壓、血清炎性因子水平密切相關，夜間平均血壓、非勺型血壓率、體重指數及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關，而夜間血壓下降率與兒童OSAHS嚴重程度呈負相關。

睡眠呼吸暫停,阻塞性；兒童;高血壓；炎性因子

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome， OSAHS)是一種臨床常見疾病，臨床主要表現為睡眠打鼾及張口呼吸等，嚴重擾亂兒童正常通氣、睡眠結構和面部發育[1]。兒童OSAHS最常見病因是腺樣體肥大，肥大增生的腺樣體易反復發生炎癥，從而引起一系列細胞因子及炎性介質水平改變[2]。有研究表明OSAHS是引起高血壓的獨立危險因素，高達50%的OSAHS患者合并高血壓病[3]。值得注意的是，目前臨床上兒童OSAHS與高血壓關系的研究較少，且現有結論仍有爭議[4-6]。本研究通過比較兒童OSAHS患兒和正常兒童24 h血壓變異性及血清炎性因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor， TNF)-α、白細胞介素(IL)-4、IL-6、IL-8、C反應蛋白(CRP)水平，探討兒童OSAHS血壓變異性和血清中炎性因子表達水平及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月—2016年6月內蒙古醫科大學第二附屬醫院收治的訴有睡眠打鼾及白天嗜睡等癥狀且符合兒童OSAHS診斷標準[7]65例作為兒童OSAHS組，無上述癥狀且常規體檢正常兒童22例作為正常對照組，兩組均進行夜間多導睡眠監測(polysomnography， PSG)。排除1周內有上呼吸道感染及過敏等患兒以及有先天性心肺疾病患兒。按疾病不同程度將65例兒童OSAHS分為輕度OSAHS組(27例)、中度OSAHS組(23例)和重度OSAHS組(15例)3組。

1.2 觀察指標 觀察比較正常對照組和兒童OSAHS組一般資料，正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組各血壓參數、心率、血氧飽和度和血清炎性因子水平，并對兒童OSAHS嚴重程度與血壓變異性及其他各危險因素的相關性進行分析。

1.3 方法

1.3.1 PSG監測：所有兒童均采用美國德邦PSG系統進行整夜7 h連續PSG監測，記錄呼吸暫停低通氣指數(AHI)及血氧飽和度。AHI≥5及最低血氧飽和度<0.92時診斷為OSAHS[7]。根據AHI確定兒童OSAHS嚴重程度[7]：AHI 5～20為輕度，AHI 20～40為中度，AHI≥40為重度。

1.3.2 血壓監測：所有兒童均采用多功能監護儀進行血壓監測，24 h內每30 min測定1次血壓，包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及脈壓，測量期間避免劇烈運動。24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓=血壓值之和/測量次數；夜間血壓下降率=(白天平均血壓-夜間平均血壓)/白天平均血壓×100%，其值≥10%為血壓晝夜節律正常(即勺型血壓)，而<10%為血壓晝夜節律減弱或消失(即非勺型血壓)。

1.3.3 TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8及CRP測定：所有兒童均晨起抽取空腹靜脈血5 ml，置于離心管中2000 r/min離心15 min，取上層血清。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定血清中TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8、CRP水平，ELISA試劑盒購自南京森倍加生物公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 正常對照組和兒童OSAHS組一般資料比較 正常對照組與兒童OSAHS組性別、年齡、身高和肥胖率比較差異無統計學意義(P>0.05)；而體重指數及OSAHS家族史比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 正常對照組與兒童OSAHS組一般資料比較，例(%)]

注：OSAHS 為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

2.2 正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組血壓、心率及血氧飽和度比較 正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓、夜間血壓下降率、非勺型血壓率及血氧飽和度總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。不同程度兒童OSAHS 3組24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓、非勺型血壓率均明顯高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；且兒童OSAHS越嚴重24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓、非勺型血壓率越高，不同程度兒童OSAHS 3組間同一指標兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。夜間血壓下降率不同程度兒童OSAHS 3組均明顯小于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；且兒童OSAHS越嚴重夜間血壓下降率越低，不同程度兒童OSAHS 3組間兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。血氧飽和度重度兒童OSAHS組明顯低于正常對照組、輕度兒童OSAHS組和中度兒童OSAHS組，差異均具有統計學意義(P<0.05)；正常對照組、輕度兒童OSAHS組和中度兒童OSAHS組3組間兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)。 見表2。

表2 正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組血壓、心率及血氧飽和度比較±s，例(%)]

注：OSAHS為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；與正常對照組比較，aP<0.05；與輕度兒童OSAHS組比較，cP<0.05；與中度兒童OSAHS組比較，eP<0.05

2.3 正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組血清炎性因子水平比較 正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組血清TNF-α、IL-4、IL-6及IL-8水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。不同程度兒童OSAHS 3組血清TNF-α、IL-4、IL-6及IL-8水平均明顯高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；且兒童OSAHS越嚴重血清TNF-α、IL-4、IL-6及IL-8水平越高，不同程度兒童OSAHS 3組間同一指標兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組血清炎性因子水平比較±s)

注：OSAHS 為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；與正常對照組比較，aP<0.05；與輕度兒童OSAHS組比較，cP<0.05；與中度兒童OSAHS組比較，eP<0.05

2.4 兒童OSAHS嚴重程度與血壓變異性及其他各危險因素的相關性分析 協方差分析顯示夜間平均血壓、非勺型血壓率與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關(P<0.05)，而夜間血壓下降率與兒童OSAHS嚴重程度呈負相關(P<0.05)，見表4。Pearson相關分層分析顯示，體重指數及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關(P<0.05)，見表5。

表4 兒童OSAHS嚴重程度與血壓變異性的相關性分析

注：OSAHS 為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

表5 兒童OSAHS嚴重程度與其他各危險因素的相關性分析

注：OSAHS 為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

3 討論

OSAHS是一種以反復高碳酸血癥和低氧血癥為病理改變并造成多個系統功能損害的臨床綜合征。OSAHS在兒童中發病率為1.2%～5.7%，嚴重影響兒童身心發展[8-10]。

正常人群因受生理活動和睡眠影響，24 h內血壓值并非一成不變，而是日間高夜間低，夜間血壓較日間約下降10%～15%，呈典型的勺狀分布，這種血壓變異模式對維持正常生理活動有重要的作用[11]。Garcia Rio等[12]發現OSAHS患者慢性缺氧和二氧化碳潴留狀態可引起肺動脈高壓、交感神經興奮，從而導致高血壓。Feres等[13]發現OSAHS患者血、尿兒茶酚胺含量無論在白天還是夜間均顯著高于正常者，證實了OSAHS通過興奮交感神經致高血壓；后期進一步通過24 h動態血壓監測發現，OSAHS患者早期主要表現為夜間動脈血壓升高，重度OSAHS患者則全天血壓增高。Weiss等[14]明確指出OSAHS患者24 h血壓呈淺勺型模式，甚至晝夜變化節律消失。本研究發現兒童OSAHS血壓變異性類似于成人OSAHS，夜間血壓變異率減小或消失，呈非勺型血壓，且與兒童OSAHS嚴重程度呈負相關。另外，本研究發現兒童OSAHS舒張壓非勺型發生率較收縮壓高，這與Lee和Jeong[15]發現OSAHS患者舒張期高血壓的結果一致。非勺型高血壓與普通高血壓相比具有隱匿性，不宜早期發現，當OSAHS患者出現日間高血壓時疾病大多已發展至重度。另外，有研究顯示非勺型高血壓較普通高血壓對心臟功能影響更大，Ermis等[16]發現非勺型高血壓患者病死率是勺型高血壓患者的4～5倍。因此，兒童OSAHS治療對兒童高血壓和血壓夜間變異改善有著重要意義。既往也有研究表明口腔矯正器對兒童OSAHS療效顯著[17]。

兒童OSAHS最常見的病因是腺樣體肥大，腺樣體是咽部淋巴環(Waldeyer環)的重要組成部分，具有阻擋致病菌并釋放炎性因子的免疫功能，有研究表明缺氧狀態刺激腺樣體產生炎性因子[18]。本研究結果顯示，正常對照組與不同程度兒童OSAHS 3組血清TNF-α、IL-4、IL-6及IL-8水平總體比較差異均有統計學意義，而血清CRP水平總體比較差異無統計學意義；不同程度兒童OSAHS 3組血清TNF-α、IL-4、IL-6及IL-8水平均明顯高于正常對照組，且兒童OSAHS越嚴重血清TNF-α、IL-4、IL-6及IL-8水平越高；Pearson相關分層分析顯示，體重指數及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關，而血清CRP水平與兒童OSAHS嚴重程度無相關性。分析其可能的原因是CRP是一種急性期炎性指標，對如OSAHS之類的慢性炎癥不敏感。TNF-α是一種具有多種生物學功能的細胞因子，參與輔助性T淋巴細胞(Th)1細胞免疫反應，激活NF-κB，誘導細胞凋亡。Zhong等[19]研究發現中重度兒童腺樣體肥大組血清TNF-α水平較健康對照組明顯增加。而IL-4則是主要參與Th2細胞免疫反應的炎性因子，且IL-4促進B細胞增殖參與體液免疫。Anderson等[20]發現兒童OSAHS患兒血清IL-4水平較高。IL-6促進T細胞和炎性細胞釋放多種促炎細胞因子，加重局部炎癥反應。Martinez等[21]研究發現與正常對照患者相比OSAHS患者血清IL-6升高。IL-8的主要功能是趨化炎性細胞向損傷部位聚集，有學者發現OSAHS患者血清IL-8水平也升高[22]。既往研究和本研究結果說明炎性因子參與OSAHS患者一系列病理生理改變，血清炎性因子測定可以輔助判斷兒童OSAHS病情嚴重程度[23]。

綜上所述，本研究證實兒童OSAHS和高血壓、血清炎性因子水平密切相關，夜間平均血壓、非勺型血壓率、體重指數及血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8水平與兒童OSAHS嚴重程度呈正相關，而夜間血壓下降率與兒童OSAHS嚴重程度呈負相關。提示血壓變異性和血清炎性因子水平可作為判斷兒童OSAHS治療效果的重要指標。

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Blood Pressure Variability and Expressions and Clinical Significances of Serum Inflammatory Factors in Children with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

WANG Yu-guang1, LIU Jia2a, BAI Yun-fei2b

(1. Department of Medical Imaging, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, China; a. Department of Stomatology, b. Department of Otolaryngology, 2. Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, China)

Objective To investigate blood pressure variability and expressions and clinical significances of serum inflammatory factors in children with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS). Methods A total of 65 OSAHS children with symptoms of snoring during sleeping and daytime sleepiness admitted during June 2014 and June 2016 were selected as OSAHS group, and other 22 healthy children without above symptoms were selected as control group, and children in both groups were monitored by overnight polysomnography (PSG). The 65 children with OSAHS were divided into mild OSAHS subgroup (n=27), moderate OSAHS subgroup (n=23) and severe OSAHS subgroup (n=15) according to OSAHS grades. General informations between OSAHS group and control group, and parameters of blood pressure, heart rate, blood oxygen saturation and serum inflammatory factor levels between control group and 3 OSAHS subgroups were observed and compared, and then correlations between grade of OSAHS severity with blood pressure variability and other risk factors were analyzed. Results There were significant differences in body mass index (BMI) and family history of OSAHS between OSAHS and control groups (P<0.05). There were significant differences in 24 h mean blood pressure, daytime average blood pressure, nighttime average blood pressure, descent rate of nighttime blood pressure, non dipper blood pressure rate, blood oxygen saturation, serum tumor necrosis factor-α (TNF-α), Interleukin-4 (IL-4), IL-6 and IL-8 between control group with 3 OSAHS subgroups (P<0.05). Values of 24h mean blood pressure, daytime average blood pressure, nighttime average blood pressure, non dipper blood pressure rate, serum TNF-α, IL-4, IL-6 and IL-8 levels in 3 OSAHS subgroups were significantly higher than those in control group (P<0.05), and the more severity of OSAHS in children, the higher values of 24h mean blood pressure, daytime average blood pressure, nighttime average blood pressure, non dipper blood pressure rate, serum TNF-α, IL-4, IL-6 and IL-8 levels they had, and the differences in the same index between each two groups among the 3 OSAHS subgroups were statistically significant (P<0.05). Descent rates of nighttime blood pressure in 3 OSAHS subgroups were significantly lower than that in control group (P<0.05), and the more severity of OSAHS in children, the lower descent rate of nighttime blood pressure the children had, and the differences in the rate between each two groups among 3 OSAHS subgroups were statistically significant (P<0.05). Level of blood oxygen saturation in severe OSAHS subgroup was significantly lower than those in control group, the mild OSAHS subgroup and moderate OSAHS subgroup (P<0.05). Covariance analysis showed that nighttime average blood pressure and non dipper blood pressure rate were positively correlated with OSAHS severity (P<0.05), while nocturnal blood pressure decreased rate was negatively correlated with OSAHS severity in children(P<0.05). Pearson correlation hierarchical analysis showed that BMI and serum levels of TNF-α, IL-4, IL-6 and IL-8 were positively correlated with OSAHS severity in children (P<0.05). Conclusion OSAHS in children is closely related with hypertension and serum inflammatory factors levels, and nighttime average blood pressure, non dipper blood pressure rate, BMI and serum TNF-α, IL-4, IL-6 and IL-8 are positively correlated with OSAHS severity, while nocturnal blood pressure decreased rate is negatively correlated with OSAHS severity.

Sleep apnea, obstructive; Children; Hypertension; Inflammatory factors

內蒙古自治區衛生和計劃生育委員會科研項目(201303049)

010030 呼和浩特，內蒙古醫科大學第二附屬醫院影像科(王宇光)；010050 呼和浩特，內蒙古醫科大學附屬醫院口腔科(劉佳)，耳鼻喉科(白云飛)

劉佳，電話：13674835551；E-mail：liujiababy@aliyun.com

R563.8

A

1002-3429(2017)08-0070-06

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.022

2017-06-05 修回時間：2017-07-02)