高血壓腦出血患者血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6與血管內皮生長因子的表達

王朝俠，王 穎

高血壓腦出血患者血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6與血管內皮生長因子的表達

王朝俠，王 穎

目的 探討高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage， HICH)患者血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6與血管內皮生長因子(VEGF)的表達及臨床意義。方法 選擇2013年5月—2016年5月西安市第九醫院收治的HICH 108例作為觀察組，同期在該院進行健康體檢的健康體檢者108例作為對照組。對觀察組入院即刻及對照組健康體檢時血清TNF-α、IL-6與VEGF水平進行比較，并對觀察組入院即刻及入院后12 h、24 h、48 h、7 d血清TNF-α、IL-6與VEGF水平進行比較。結果 觀察組入院即刻血清TNF-α、IL-6及VEGF水平均明顯高于對照組健康體檢時，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。觀察組不同時間點血清TNF-α、IL-6與VEGF水平總體比較差異均具有統計學意義(P<0.05)；觀察組血清TNF-α、IL-6與VEGF水平在入院后48 h內不斷上升，入院后48 h達峰值，入院后7 d明顯降低，不同時間點間同一指標兩兩比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。結論 HICH后，在一定時間內患者血清TNF-α、IL-6與VEGF水平均明顯增高，急性期最為顯著。血清TNF-α、IL-6及VEGF可作為HICH早期診斷的實驗室指標。

顱內出血，高血壓性；腫瘤壞死因子-α；白細胞介素-6；血管內皮生長因子

隨著人們生活水平不斷提高及社會老齡化逐漸加重，腦血管疾病患病率不斷上升，其中腦出血較為常見，目前在我國腦出血約占腦血管疾病的35%[1]。腦出血是指原發性非外傷性腦實質內出血，可引發一系列繼發表現，如腦疝、腦水腫及顱內高壓等，嚴重危害患者生命安全[2]。腦出血根據出血原因及出血部位不同可分為多種類型，其中高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage， HICH)為最常見類型[3]，在引起腦出血的諸多原因中，高血壓占65%[4]。HICH為顱腦在非外傷情況下因長期高血壓和腦動脈硬化使大腦中小動脈發生出血性病理變化的結果，發病急驟，病情進展迅速，臨床癥狀復雜多樣，致殘、病死率較高，已成為嚴重影響居民健康生活的一個重要問題[5-7]。腦出血后的繼發性腦損傷是一個非常復雜的病理生理過程，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor， TNF)、白細胞介素(interleukin， IL)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)等多種細胞因子參與繼發性腦損傷的發生和發展[8]。本研究在不同時間點對108例HICH血清TNF-α、IL-6和VEGF水平進行檢測，分析HICH患者血清TNF-α、IL-6與VEGF 的水平變化，探討血清TNF-α、IL-6與VEGF在HICH患者診治過程中的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年5月—2016年5月西安市第九醫院收治的符合納入及排除標準的HICH 108例作為觀察組，同期在該院進行健康體檢的健康體檢者108例作為對照組。觀察組病程(6.34±2.64)h；出血量(76.58±20.46)ml，其中基底節出血48例，腦葉出血36例，腦橋出血24例；均合并高血壓病，其中合并冠心病68例，糖尿病34例。兩組性別、年齡、身高、體重及體重指數(BMI)等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1，具有可比性。

表1 高血壓腦出血患者和健康體檢者一般資料比較±s)

注：觀察組為高血壓腦出血患者，對照組為健康體檢者

1.2 納入及排除標準 納入標準：①年齡40～80歲；②均符合2004年世界衛生組織(WHO)腦出血診斷標準[9]；③有高血壓病病史，入院時血壓檢測明顯高于正常且頭顱CT檢查明確診斷腦出血；④所有患者均在知情同意情況下簽署知情同意書，自愿接受治療并參與本次研究。排除標準：①除高血壓外其他原因引起的腦出血者；②近期有感染或入院后合并感染者；③有精神障礙或認知溝通障礙者。

1.3 方法 觀察組在入院即刻及入院后12 h、24 h、48 h、7 d 5個時間點采取靜脈血進行血清檢測，對照組健康體檢時采取靜脈血進行血清檢測。檢測方法：抽取靜脈血3 ml，置于專用試管當中，室溫放置3～6 h后以3000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測TNF-α、IL-6與VEGF水平。

1.4 觀察指標 對觀察組入院即刻及對照組健康體檢時血清TNF-α、IL-6與VEGF水平進行比較，并對觀察組入院即刻及入院后12 h、24 h、48 h、7 d血清TNF-α、IL-6與VEGF水平進行比較。

2 結果

2.1 觀察組入院即刻及對照組健康體檢時血清TNF-α、IL-6與VEGF水平比較 觀察組入院即刻血清TNF-α、IL-6及VEGF水平均明顯高于對照組健康體檢時，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 觀察組不同時間點血清TNF-α、IL-6與VEGF水平比較 觀察組不同時間點血清TNF-α、IL-6與VEGF水平總體比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。觀察組血清TNF-α、IL-6與VEGF水平在入院后48 h內不斷上升，入院后48 h達峰值，入院后7 d明顯降低，不同時間點間同一指標兩兩比較差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 高血壓腦出血患者入院即刻和健康體檢者健康體檢時血清TNF-α、IL-6和VEGF水平比較

注：觀察組為高血壓腦出血患者，對照組為健康體檢者;TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-6為白細胞介素-6，VEGF為血管內皮生長因子

表3 高血壓腦出血患者不同時間點血清TNF-α、IL-6和VEGF水平比較

注：TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-6為白細胞介素-6，VEGF為血管內皮生長因子；與入院即刻同一指標比較，aP<0.05;與入院后12 h同一指標比較，cP<0.05;與入院后24 h同一指標比較，eP<0.05；與入院后48 h同一指標比較，gP<0.05

3 討論

HICH是臨床常見腦血管疾病，嚴重危害人類健康及生命安全[10]。近年隨著HICH患病率不斷升高，病死率也逐漸增高。有文獻報道HICH患者病死率達30%[11]。HICH患者即使存活也存在許多不良預后，如出現不同程度偏癱、失語等一系列后遺癥，嚴重影響患者生活質量[12]。HICH可造成機體出現一系列的病理生理變化。HICH后首先引起的是占位效應，使周圍腦組織受到壓迫從而導致缺血、缺氧引起大量氧自由基及炎性細胞因子釋放，加重周圍腦組織損傷[13]。另外，HICH患者微血管易阻塞導致局灶腦組織缺血，會進一步造成神經元壞死[14]。目前，臨床在研究HICH發病機制時，細胞因子一直為研究熱點，細胞因子是由細胞分泌的一類有免疫活性的小分子多肽類物質，常由大腦中的神經元細胞、星形膠質細胞及小膠質細胞等合成和分泌，腦組織在缺血、缺氧情況下可誘導細胞因子表達增加[15]。相關資料表明，炎性細胞因子如TNF-α和IL-6等介導炎癥反應，而VEGF可參與缺血組織修復過程[16]。

TNF-α有殺傷抑制腫瘤細胞、抗病毒、引起發熱、參與免疫調節及介導炎癥反應等作用，主要由活化單核-巨噬細胞產生，是一種具有重要免疫調節功能的細胞因子，同時也具有廣泛生物學功能。IL-6屬于腦組織炎癥反應的一種炎性細胞因子，在正常情況下，IL-6水平較低，對腦組織損傷可起到修復作用；相反，在腦組織損壞時，IL-6水平顯著增高，血清中大量IL-6破壞血腦屏障，增加腦血管通透性，進一步加重腦損傷，造成神經系統再次損傷，且IL-6可從多種途徑促進平滑肌細胞增殖，引起平滑肌內鈣迅速增高，使血管不斷收縮，導致血壓升高，再次加劇腦損傷風險。VEGF是1989 年 Ferrara 等在牛垂體星形膠質細胞體外培養液中分離并純化出的一種糖蛋白，可特異地促進血管內皮細胞生長[17]。有研究表明，VEGF在神經系統中的作用主要包括[18-19]：①誘導內皮細胞增生、移動和抑制其凋亡；②調整血管的滲透性及后來發生的腦組織水腫；③直接發揮神經保護作用和刺激神經組織再生。

本研究結果顯示，觀察組入院即刻血清TNF-α、IL-6及VEGF水平均明顯高于對照組健康體檢時，差異有統計學意義；觀察組血清TNF-α、IL-6及VEGF水平在入院后48 h內不斷上升，入院后48 h達峰值，入院后7 d明顯降低，不同時間點間同一指標兩兩比較差異均具有統計學意義。由此可見，在HICH發病急性期間存在TNF-α與IL-6介導發生的炎癥反應，這與HICH后繼發腦水腫病變一致，同時血清VEGF水平增加，說明血管修復也同時開始。

總之，HICH后，在一定時間內患者血清TNF-α、IL-6與VEGF水平均明顯增高，急性期最為顯著。雖然HICH患者的繼發性腦損傷由多種因素造成，但TNF-α與IL-6是兩種極為重要的炎性介質，與HICH時炎癥反應的發生有著密切關系；HICH患者急性期VEGF水平升高說明急性期血管即開始修復。血清TNF-α、IL-6及VEGF可作為HICH早期診斷的實驗室指標。

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Expressions of TNF-α, VEGF and IL-6 in Patients with Hypertensive Cerebral Hemorrhage

WANG Zhao-xia1, WANG Ying2

(1. Department of Neurology， the Ninth Hospital of Xi'an， Xi'an 710054, China; 2. Intensive Care Unit， the Fourth Hospital of Xi'an， Xi'an 710000, China)

Objective To investigate expressions and clinical significances of serum tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with hypertensive cerebral hemorrhage. Methods A total of 108 patients with acute hypertensive cerebral hemorrhage admitted during May 2013 and May 2016 were selected as observation group, and other 108 healthy people taking medical examinations at the same period were selected as control group. Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels were compared between the time of admission in observation group and the time of taking medical examinations in control group. Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels were compared between the time of admission and 12 h, 24 h, 48 h and 7 d after admission in observation group. Results TNF-α, IL-6 and VEGF levels at the time of admission in observation group were significantly higher than those at the time of taking medical examinations in control group (P<0.05). The differences in serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels at different time points in observation group were statistically significant (P<0.05). In observation group, TNF-α, IL-6 and VEGF levels were gradually increased within 48 h after admission, and peak values were found at 48 h after admission; the levels were significantly decreased at 7 d after admission; the differences in the same index between each two different time points were statistically significant (P<0.05). Conclusion Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels can be found significantly increased in patients with hypertensive cerebral hemorrhage, and the increased levels are more significant in acute stage. Serum TNF-α, IL-6 and VEGF levels can be used as indicator for early diagnosis of hypertensive cerebral hemorrhage.

Intracranial hemorrhage, hypertensive; Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6；Vascular endothelial growth factor

陜西省自然科學基金項目(2013JM4012)

710054 西安，西安市第九醫院神經內科(王朝俠)；710000 西安，西安市第四醫院重癥監護室(王穎)

R743.34

A

1002-3429(2017)08-0086-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.026

2017-05-05 修回時間：2017-06-01)