不同劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊患者氧化應激指標的影響

周華，朱浩，趙中，鄭凱，許中

(南京醫科大學附屬蘇州醫院神經內科1、超聲科2、檢驗科3，江蘇蘇州215000）

不同劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊患者氧化應激指標的影響

周華1，朱浩1，趙中1，鄭凱2，許中3

(南京醫科大學附屬蘇州醫院神經內科1、超聲科2、檢驗科3，江蘇蘇州215000）

目的探討不同劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊患者氧化應激相關指標的影響。方法選取2014年3月至2016年2月在南京醫科大學附屬蘇州醫院就診的頸動脈斑塊患者120例，采用隨機數表法將其分為A、B兩組，每組60例。A組患者給予阿托伐他汀20 mg/d持續治療24周，B組患者則給予阿托伐他汀40 mg/d持續治療4周，再改為阿托伐他汀20 mg/d治療20周。分別檢測患者入組時、治療4周后、24周后的血清中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(MDA)水平及頸動脈斑塊Crouse積分。結果兩組患者入院時檢測血清中ox-LDL及MDA水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療4周、24周后，A組患者中的ox-LDL水平分別為(110.55±17.91)μg/L、(89.91±20.00)μg/L，B組則分別為(101.78±14.53)μg/L、(81.78±13.13)μg/L，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)；A組患者中的MDA水平分別為(6.57±1.29)nmol/L、(5.17±1.42)nmol/L，B組中則分別為(5.87±1.34)nmol/L、(4.42±1.31)nmol/L，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)。兩組患者入院時檢測頸動脈粥樣硬化斑塊Crouse積分比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療24周后A、B兩組斑塊均明顯減小，分別為(2.58±1.32)分、(2.07±1.31)分，差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論阿托伐他汀能夠減輕頸動脈粥樣斑塊患者的氧化應激損傷，還可減緩動脈粥樣硬化的發展，減輕動脈內膜增厚，且較大劑量阿托伐他汀效果更佳。

阿托伐他汀；氧化應激；頸動脈斑塊；療效

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的發病機制復雜，其中氧化學說被認為是頸動脈粥樣硬化發生、發展的重要機制。機體在血管危險因素作用下，可引起大量活性氧族(reactive oxygen species， ROS)過度激活，導致氧自由基呈“瀑布式”釋放，而機體抗氧化系統代償能力有限，這樣就會出現組織蛋白、核酸變性損害，脂質過氧化增加，CAS進程加快，從而導致心腦血管病發病率增加[1-2]。多項研究表明：阿托伐他汀不僅具有調脂作用[3]，而且還有抗氧化應激、抗炎、抗動脈粥樣硬化、改善內皮功能、穩定斑塊等多效作用[4-5]。因此，本研究選取了氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)這兩種有代表性的氧化應激指標來觀察阿托伐他汀鈣對頸動脈斑塊及氧化應激相關指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年3月至2016年2月在南京醫科大學附屬蘇州醫院就診經彩超證實存在頸動脈斑塊患者120例。納入標準：①年齡50～75歲；②臨床排除腦部出血性病變，接受過頭部CT或MRI檢查；③低密度脂蛋白(LDL)≥3.12 mmol/L。排除標準：①急性肝、腎功能損害；②肌酸激酶異常升高；③酗酒及濫用藥物；④對3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶過敏者；⑤仍在服用其他調脂藥物；⑥惡性腫瘤患者。將120例患者采用隨機數表法分為A、B兩組，每組60例，分別給予不同劑量阿托伐他汀(選用美國輝瑞公司立普妥)治療。

1.2 治療方法A患者給予阿托伐他汀20 mg/d口服，持續治療24周；B組患者給予阿托伐他汀40 mg/d口服，持續治療4周，再改為阿托伐他汀20 mg/d口服，治療20周。

1.3 血液標本的采集和測定患者入組后，分別于入組時、治療4周后、治療24周后清晨抽取空腹靜脈血2 mL，肝素抗凝，1 500 r/min離心10 min，完全分離血漿，保存于-80℃冰箱待測。ox-LDL及MDA測定采用美國Adlitteram daignostic Laboratories提供的雙抗夾心酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒。檢測方法嚴格按照實驗設計步驟。兩組患者血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總蛋白、白蛋白等基本生化指標均經我院檢驗科檢測。

1.4 頸動脈超聲所有患者于入組24 h內、治療4周、治療24周后行頸部血管超聲檢查。頸動脈超聲檢查采用美國HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀,周圍血管探頭頻率為5～15 Hz。患者呈仰臥位探查雙側頸總動脈、頸總動脈分叉(以及頸內動脈起始處2 cm，測定頸動脈內中膜厚度(intimal medial thickness，IMT)，將局部IMT值＞1.33 mm或＞鄰近IMT值的1.55倍定義為動脈粥樣硬化斑塊，并根據其計算Crouse總積分[6]，計算方法為：不考慮單個斑塊的長度，分別將同側頸動脈各個動脈粥性硬化斑塊的最大厚度進行相加，從而計算該側頸動脈的斑塊的積分，雙側求和為雙側斑塊Crouse總積分。以上操作均由同一名技師完成。

1.5 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較兩組患者在年齡、性別、吸煙、酗酒、高血壓病、糖尿病、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較()

表1 兩組患者的一般臨床資料比較()

組別例數A組B組t/χ2值P值60 60年齡(歲) 66.60±5.94 68.00±5.58 1.33 0.186男性[例(%)] 28(46.67) 27(45.00) 0.03 0.855吸煙[例(%)] 26(43.33) 27(45.00) 0.03 0.85酗酒[例(%)] 0(0) 0(0) --高血壓[例(%)] 34(56.67) 36(60.00) 0.14 0.711糖尿病[例(%)] 28(46.67) 29(48.33) 0.03 0.855總膽固醇(mmol/L) 5.05±0.79 5.25±0.85 1.57 0.115甘油三酯(mmol/L) 2.71±1.03 2.90±1.10 0.98 0.33低密度脂蛋白(mmol/L) 4.48±0.82 4.58±0.84 0.7 0.486

2.2 兩組患者治療前后的ox-LDL水平比較治療4周、24周后，兩組患者的ox-LDL水平均逐步下降，但B組下降更明顯，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的ox-LDL水平比較（μg/L，）

表2 兩組患者治療前后的ox-LDL水平比較（μg/L，）

注：與入組時比較，aP＜0.01；與治療4周后比較，bP＜0.01。

bb

2.3 兩組患者治療前后的MDA水平比較兩組患者治療前MDA水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療4周、24周后，兩組患者MDA水平均逐步下降，但B組下降更明顯，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后的頸動脈斑塊Crouse積分比較兩組患者治療前Crouse積分比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療4周、24周后，兩組患者Crouse積分均逐步下降，但B組下降更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后的MDA水平比較(nmol/L，)

表3 兩組患者治療前后的MDA水平比較(nmol/L，)

注：與入組時比較，aP＜0.01；與治療4周后比較，bP＜0.01。

組別A組B組t值P值例數60 60入組時7.57±1.22 7.72±1.23 0.659 0.511治療4周后6.57±1.29a5.87±1.34a2.91 0.004治療24周后5.17±1.42b4.42±1.31b3.00 0.003

表4 兩組患者治療前后的頸動脈斑塊Crouse積分比較(分，)

表4 兩組患者治療前后的頸動脈斑塊Crouse積分比較(分，)

注：與入組時比較，aP＜0.01。

組別A組B組t值P值例數60 60入組時3.62±1.52 3.70±1.30 0.323 0.747治療4周后3.25±1.42 2.93±1.31 1.29 0.020治療24周后2.58±1.32a2.07±1.31a2.13 0.036

3 討論

活性氧族(ROS)在動脈粥樣硬化致病過程中起著重要作用[7]。高血壓、糖尿病等血管危險因素可破壞血管內皮，使血漿中的LDL-C進入損傷的血管內皮下，在ROS作用下被氧化成ox-LDL；ox-LDL可誘導炎性因子表達的增加，并能夠促進血管平滑肌細胞的增殖，導致動脈粥樣硬化及動脈粥樣斑塊的形成，從而引起心腦血管疾病發生[6，8]。Mitra等[9]研究顯示：ox-LDL的水平與IMT厚度和CAS嚴重程度呈正相關，且ox-LDL水平的高低可作為判斷頸動脈粥樣斑塊斑塊易損性的敏感指標。另有研究表明，ox-LDL每升高1 ng/mL，急性腦梗死患者IMT增厚風險提高1倍，而不穩定斑塊形成風險增加1.5倍[10-12]。MDA是自由基作用于磷脂膜不飽和脂肪酸的鏈反應產物，因此可間接反映體內自由基水平，代表損傷涉及脂質過氧化反應的程度。上述研究說明，ox-LDL及MDA在頸動脈粥樣硬化發生、發展過程中具有重要作用，因此，本研究選擇ox-LDL及MDA作為觀測指標，可比較直觀地了解CAS進程及氧化損傷的程度，為臨床預測CAS的發展及治療方案的制定提供依據。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，它不僅可以降低膽固醇，長期使用還可以抑制巨噬細胞的活化及血管內膜的新生，減少炎癥介質和炎性細胞因子，減少ox-LDL的產生，從而減輕ox-LDL的致動脈粥樣硬化作用，達到保護血管的目的。本研究結果表明，頸動脈斑塊患者使用阿托伐他汀干預治療后，血ox-LDL、MDA水平均逐步下降，且使用較大劑量阿托伐他汀治療組的上述指標下降更加明顯，差異具有統計學意義，提示阿托伐他汀在CAS病程中發揮了抑制氧化應激的作用，可有效減輕氧化應激對血管的損傷，從而發揮血管保護作用。本研究中，治療6個月后兩組患者的頸動脈斑塊的Crouse積分均有改善(P＜0.05)；使用較大劑量阿托伐他汀患者，頸動脈斑塊的Crouse積分改善更加明顯，這提示長期應用阿托伐他汀可以發揮保護血管、逆轉頸動脈斑塊的作用，而使用較大劑量的阿托伐他汀效果更佳，在這一過程中，阿托伐他汀的調脂、抗炎、抗氧化應激等均起到重要作用。

綜上所述，阿托伐他汀有較強的抗炎、抗氧化的非調脂作用，中、長期使用可以延緩動脈粥樣硬化的發生、發展，且較大的劑量的阿托伐他汀效果更佳。在今后的研究中，可進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，監測長期使用不同劑量阿托伐他汀的不良反應，為臨床合理使用阿托伐他汀提供更多依據。

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Influence of different initial doses of atorvastatin on oxidative stress indexes in patients with carotid arterial plaques.

ZHOU Hua1,ZHU Hao1,ZHAO Zhong1,ZHENG Kai2,XU Zhong3.Department of Neurology1,Department of Ultrasound2,Department of Clinical Laboratory3,Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Suzhou 215000, Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the influence of different initial doses of atorvastatin on oxidative stress indexes in patients with carotid arterial plaques.MethodsA total of 120 patients with carotid arterial plaques,who admitted to our hospital from March 2014 to February 2016,were selected and randomly divided into two groups(A group,n=60;B group,n=60).A group was gave atorvastatin 20 mg/d for 24 weeks,but B group was treated for the initial atorvastatin doses of 40 mg/d before 4 weeks,then 20 mg/d for 20 weeks.Two oxidative products:oxidized low density lipoprotein(ox-LDL)and malondialdehyde(MDA),and Crouse score of carotid plaques were detected at admission,4 weeks and 24 weeks after treatment.ResultsAll items had no statistical difference at admission to hospital between two groups(P＞0.05).After therapy for 4 weeks and 24 weeks,the levels of ox-LDL in A group were(110.55±17.91)μg/L, (89.91±20.00)μg/L,and the levels of MDA were(6.57±1.29)nmol/L,(5.17±1.42)nmol/L;while in B group,the levels of ox-LDL were(101.78±14.53)μg/L,(81.78±13.13)μg/L,and the levels of MDA was(5.87±1.34)nmol/L,(4.42±1.31) nmol/L(P＜0.01);oxidative stress indexes reduced after 4 weeks and 24 weeks'treatment in two groups,and the extent of decline in B group was significantly higher than that in A group(P＜0.01).There was no significant difference in Crouse score between the two groups at admission.After 24 weeks of treatment,Crouse score in A group was(2.58± 1.32),while that in B group was(2.07±1.31).The treatment evaluation of B group was also better than that of A group (P＜0.05).ConclusionAtorvastatin calcium Atorvastatin can reduce oxidative stress in patients with acute atherosclerotic plaques,and also slow down the development of atherosclerosis and attenuate intimal thickening.The higher doses of atorvastatin have better effect.

Atorvastatin;Oxidative stress;Carotid arterial plaques;Influence

R543.5

A

1003—6350（2017）16—2593—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.16.004

2016-11-08)

江蘇省蘇州市科技發展項目（編號：SYSD2012110）

趙中。E-mail：756002923@qq.com