Arginase-1聯(lián)合Glypican-3在肝細(xì)胞肝癌和非肝臟來(lái)源腫瘤鑒別診斷中的意義

周新剛，張 亮，王 鵬，滕曉英，孫 磊，馬志園，劉紅剛

Arginase-1聯(lián)合Glypican-3在肝細(xì)胞肝癌和非肝臟來(lái)源腫瘤鑒別診斷中的意義

周新剛1，張 亮1，王 鵬1，滕曉英1，孫 磊1，馬志園1，劉紅剛2

目的 觀察肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、非肝臟來(lái)源腫瘤組織中精氨酸酶-1(Arginase-1, Arg-1)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC-3)的表達(dá)及在病理診斷和鑒別診斷中的作用。方法 收集156例HCC、5例膽管細(xì)胞癌、20例肝臟轉(zhuǎn)移癌和18例其他部位惡性腫瘤，應(yīng)用免疫組化EnVision法檢測(cè)兩種蛋白的表達(dá)。結(jié)果 Arg-1在HCC及非肝臟來(lái)源腫瘤中的陽(yáng)性率分別為93.6%(146/156)和0(0/43)，在HCC中的陽(yáng)性率隨著腫瘤分化程度的降低而減少(r=-0.264，P=0.001)；GPC-3在HCC及非肝臟來(lái)源腫瘤中的陽(yáng)性率分別為90.4%(141/156)和14.0%(6/43)，在HCC中的陽(yáng)性率隨著腫瘤分化程度的降低而增加(r=0.179，P=0.026)。Arg-1和GPC-3的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為93.6%、100%、100%、81.1%和90.4%、86.0%、96.0%、71.2%。結(jié)論 Arg-1是敏感和特異的肝細(xì)胞標(biāo)志物，對(duì)鑒別肝臟源性和非肝臟源性腫瘤有顯著優(yōu)勢(shì)；GPC-3是診斷HCC特異性較高的標(biāo)志物，尤其在低分化HCC的鑒別診斷中更有優(yōu)勢(shì)；聯(lián)合應(yīng)用Arg-1和GPC-3，對(duì)于HCC與肝臟轉(zhuǎn)移癌的診斷與鑒別診斷具有重要意義。

肝腫瘤；肝細(xì)胞肝癌；精氨酸酶-1；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見的肝臟原發(fā)惡性腫瘤。2015年全球新發(fā)病例達(dá)782 500例，死亡745 500例，位居癌癥致死的第2位[1]。雖然中國(guó)肝癌發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，仍占據(jù)全球新發(fā)病例和死亡病例約50%。HCC與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別診斷十分重要，尤其是與低分化腺癌之間的鑒別診斷，是病理診斷的難點(diǎn)。免疫組化檢測(cè)對(duì)于腫瘤起源的判斷往往起到關(guān)鍵作用。

常規(guī)應(yīng)用于HCC病理診斷的免疫標(biāo)志物大致包括肝細(xì)胞抗原(HepPar-1, Hep-1)、多克隆癌胚抗原(polyclonal carcinoembryonic antigen, pCEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)、CD10、CD34等，但這5種抗體的敏感性和特異性存在局限性[2]。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC-3)和精氨酸酶-1(Arginase, Arg-1)是近幾年發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于HCC的免疫標(biāo)志物，具有更好的敏感性和特異性[3-4]。本文采用免疫組化檢測(cè)Arg-1、GPC-3在HCC、肝臟轉(zhuǎn)移癌及其他組織惡性腫瘤中的表達(dá)，探討其在HCC與非肝臟來(lái)源惡性腫瘤鑒別診斷中的意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年6月～2014年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院存檔的手術(shù)切除的HCC組織156例。依據(jù)相關(guān)病史選取膽管細(xì)胞癌5例和肝臟轉(zhuǎn)移癌20例作為對(duì)照，其中結(jié)直腸腺癌8例、乳腺癌5例、胃腺癌2例、胰腺癌5例。隨機(jī)選取其他部位腫瘤18例，包括甲狀腺乳頭狀癌5例、精原細(xì)胞瘤1例、卵巢Sertoli細(xì)胞瘤2例、卵巢漿液性癌3例、卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌1例、卵巢透明細(xì)胞癌1例、腎透明細(xì)胞癌2例、Burkitt淋巴瘤2例、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例。156例HCC中，男女比例4.2 ∶1(126 ∶30)。平均年齡(50.5±9.5)歲(28～80)。腫瘤分化程度：高分化者11例(7.1%)、中分化者110例(70.5%)及低分化者35例(22.4%)。

1.2 組織學(xué)檢查及診斷標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)組織處理，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色后封片，光鏡觀察。HCC及其他腫瘤診斷均參照WHO(2010)肝腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，由兩位高年資病理醫(yī)師復(fù)片確診。

1.3 主要抗體及試劑 抗Arg-1蛋白兔單克隆抗體(SP156)、抗GPC-3蛋白鼠單克隆抗體(1G12)購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥公司。免疫組化采用EnVision法，二抗及DAB顯色劑購(gòu)自Dako公司。EDTA抗原修復(fù)液、檸檬酸鹽抗原修復(fù)緩沖液(粉劑，0.01 mol/L，pH 6.0)、PBS(0.01 moL/L，pH 7.4)、磷酸鹽緩沖液(粉劑)均購(gòu)自北京中杉金橋公司。

1.4 結(jié)果判讀 細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核顯示為棕黃色顆粒提示抗原陽(yáng)性。(1)按染色深淺評(píng)分：無(wú)著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；(2)按陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)評(píng)分：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤10%為1分，11%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分。將兩項(xiàng)得分結(jié)果相加：≥2分為陽(yáng)性，<2分為陰性，其中0～1分為(-)，2～3分為(+)，4～5分為()，6～7分為()。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類資料及組間比較采用χ2檢驗(yàn)。敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值行Kappa一致性檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 Arg-1、GPC-3陽(yáng)性定位及在不同腫瘤組織中的陽(yáng)性率 Arg-1的陽(yáng)性部位為胞質(zhì)及胞核(圖1A、B)，主要呈彌漫胞質(zhì)陽(yáng)性(78.1%，114/146)或者胞質(zhì)及胞核同時(shí)陽(yáng)性(17.8%，26/146)，單獨(dú)胞核陽(yáng)性的比例很低(4.1%，6/146)；GPC-3的陽(yáng)性部位為胞質(zhì)及胞膜(圖1C、D)，主要呈彌漫胞質(zhì)陽(yáng)性(66.0%，93/141)或者胞質(zhì)及胞膜同時(shí)陽(yáng)性(31.9%，45/141)，單獨(dú)胞膜陽(yáng)性的比例很低(2.1%，3/141)。Arg-1在HCC中的陽(yáng)性率為93.6%(146/156)，在膽管細(xì)胞癌(0/5)及肝臟轉(zhuǎn)移癌中均未見表達(dá)(0/20)，在其他惡性腫瘤中也未見表達(dá)(0/18)(表1)。GPC-3在HCC中的陽(yáng)性率為90.4%(141/156)，在膽管細(xì)胞癌中可見1例陽(yáng)性，在肝臟轉(zhuǎn)移癌中的陽(yáng)性率為5.0%(1/20)，陽(yáng)性病例為乳腺癌，在其他惡性腫瘤中的陽(yáng)性率為22.2%(4/18)，陽(yáng)性病例為精原細(xì)胞瘤1例(圖1E)、Sertoli細(xì)胞瘤2例、卵巢透明細(xì)胞癌1例(圖1F)(表1)。HCC中Arg-1的陽(yáng)性率高于GPC-3，但差異無(wú)顯著性(P=0.067)；肝臟轉(zhuǎn)移癌及其他惡性腫瘤中Arg-1的陽(yáng)性率與GPC-3相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

2.2 Arg-1、GPC-3在不同分化HCC中的表達(dá) Arg-1在高、中、低分化HCC中的陽(yáng)性率分別為100%(11/11)、97.3%(107/110)、80%(28/35)，其陽(yáng)性率隨腫瘤分化程度的降低而減少(r=-0.264，P=0.001)，即腫瘤分化越差其陽(yáng)性率越低(圖2)；GPC-3在高、中、低分化HCC中的陽(yáng)性率分別為72.7%(8/11)、90.9%(100/110)、94.3%(33/35)，其陽(yáng)性率隨著腫瘤分化程度的降低而增加(r=0.179，P=0.026)，即腫瘤分化越差其陽(yáng)性率越高。

表1 肝細(xì)胞癌及其他腫瘤中Arg-1、GPC-3的表達(dá)

DLBCL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；*：中位數(shù)

ABCDEF

圖1 A.肝細(xì)胞肝癌中Arg-1呈胞質(zhì)內(nèi)彌漫強(qiáng)陽(yáng)性()；B.肝細(xì)胞肝癌中Arg-1呈胞質(zhì)和胞核內(nèi)彌漫強(qiáng)陽(yáng)性()；C.肝細(xì)胞肝癌中GPC-3呈胞質(zhì)內(nèi)彌漫強(qiáng)陽(yáng)性()；D.肝細(xì)胞肝癌中GPC-3呈胞質(zhì)和胞膜彌漫強(qiáng)陽(yáng)性()；E.精原細(xì)胞瘤中GPC-3在胞質(zhì)內(nèi)呈中等強(qiáng)度陽(yáng)性()；F.卵巢透明細(xì)胞癌中GPC-3呈胞質(zhì)內(nèi)中等強(qiáng)度陽(yáng)性()，EnVision法

圖2 肝細(xì)胞肝癌不同分化組織中Arg-1、GPC-3的表達(dá)

2.3 Arg-1、GPC-3在HCC及非肝臟源性腫瘤中的敏感性及特異性 Arg-1、GPC-3的敏感性分別為93.6%(146/156)、90.4%(141/156)；特異性分別為100%(43/43)、86%(37/43)；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為100%(146/146)、96.0%(141/147)；陰性預(yù)測(cè)值分別為81.1%(43/53)、71.2%(37/52)。

3 討論

正確的病理診斷是HCC臨床治療與預(yù)后判斷的前提和關(guān)鍵。HCC、膽管細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性腺癌，尤其是低分化癌，對(duì)病理診斷具有很大的挑戰(zhàn)性，這在肝臟穿刺活檢標(biāo)本中更明顯。Arg-1和GPC-3是近年發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于HCC的免疫標(biāo)志物，具有更好的敏感性和特異性[1,3]。本文采用免疫組化法檢測(cè)Arg-1和GPC-3在HCC、肝臟轉(zhuǎn)移癌及其他惡性腫瘤組織中的表達(dá)，探討兩種標(biāo)志物的敏感性、特異性，以及對(duì)HCC及非肝臟來(lái)源惡性腫瘤的診斷與鑒別診斷的意義。

回顧性分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究(表2)顯示，Arg-1的陽(yáng)性率為75.5%～100%[3-29]，本組陽(yáng)性率為93.6%，與其他研究結(jié)果一致。而GPC-3陽(yáng)性率為90.4%，也同其他研究結(jié)果一致(49%～97.7%)。

Arg-1是肝臟鳥氨酸循環(huán)中的催化酶之一，在鳥氨酸循環(huán)的最后階段起催化作用，肝臟中高表達(dá)，其余組織中表達(dá)很低。本研究顯示，Arg-1在25例肝臟轉(zhuǎn)移癌和18例非肝臟源性惡性腫瘤中均未見表達(dá)，與HCC中的表達(dá)差異有顯著性，此結(jié)果同Timek等[4]和McKnight等[5]的研究結(jié)果完全相同，兩位研究者分別檢測(cè)了28例和35例肝臟轉(zhuǎn)移癌，Arg-1均陰性。而其他一些研究者[3,6-11]則在肝臟轉(zhuǎn)移癌和(或)其他非肝臟源性腫瘤中檢測(cè)到陽(yáng)性病例。Yan等[3]在6例膽管細(xì)胞癌中檢測(cè)到1例Arg-1陽(yáng)性；Radwan等[6]檢測(cè)了38例肝臟轉(zhuǎn)移癌和12例膽管細(xì)胞癌，其中檢測(cè)到1例胰腺癌和1例膽管細(xì)胞癌Arg-1陽(yáng)性；Fujiwara等[7]則在61例胰腺細(xì)針穿刺標(biāo)本中檢測(cè)到6例Arg-1陽(yáng)性；Geramizadeh等[8]檢測(cè)了19例膽管細(xì)胞癌和27例肝臟轉(zhuǎn)移癌，其中2例膽管細(xì)胞癌和6例轉(zhuǎn)移癌Arg-1陽(yáng)性，分別為結(jié)腸癌4例(4/15)、胃癌1例(1/5)、十二指腸癌1例(1/1)；桑偉等[9]檢測(cè)了77例具有透明細(xì)胞形態(tài)的腫瘤，Arg-1總陽(yáng)性率為14.3%(11/77)，分別為惡性黑色素瘤8例(8/15)、卵巢透明細(xì)胞癌2例(2/4)、膽囊腺癌1例(1/1)，其余腫瘤中均不表達(dá)；李杰等[10]檢測(cè)的19例肝臟轉(zhuǎn)移癌中，1例胰腺癌Arg-1陽(yáng)性；王斌生[11]檢測(cè)的45例肝臟轉(zhuǎn)移癌中，4例Arg-1陽(yáng)性，分別為結(jié)腸癌2例(2/19)、胰腺癌1例(1/11)和乳腺癌1例(1/8)。以上這些非肝臟源性腫瘤中的陽(yáng)性病例，Arg-1均表現(xiàn)為局灶弱陽(yáng)性，與HCC中的彌漫強(qiáng)陽(yáng)性顯著不同。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于HCC組織中Arg-1、GPC-3的表達(dá)

FNA：細(xì)針穿刺

Arg-1在HCC中的陽(yáng)性率隨著腫瘤分化程度的降低而減少，并且其強(qiáng)陽(yáng)性的比例也隨之減少，提示Arg-1隨著腫瘤分化程度的降低其抗原有丟失，表達(dá)與腫瘤惡性程度有一定相關(guān)性。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)得出Arg-1診斷HCC的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為93.6%、100%、100%和81.1%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3,8,9-10]，再次驗(yàn)證了其在HCC與肝臟轉(zhuǎn)移癌中鑒別診斷的重要價(jià)值。相比目前常用的HCC標(biāo)志物Hep-1和AFP等，國(guó)內(nèi)外學(xué)者[4,6-7,9-10]也通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Arg-1不論在敏感性和特異性方面，均高于Hep-1和AFP，其中Hep-1的陽(yáng)性率為72.5%～86%，AFP的陽(yáng)性率僅為17%～68%[9,12]。目前存在爭(zhēng)議的是Arg-1陽(yáng)性結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)。有些學(xué)者[3-4,7]僅將細(xì)胞質(zhì)作為陽(yáng)性判讀的部位，而另外一些學(xué)者[5,9]則將細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核同時(shí)作為陽(yáng)性判讀的部位。本研究發(fā)現(xiàn)，HCC中Arg-1表達(dá)主要形式為胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性或者胞質(zhì)及胞核同時(shí)陽(yáng)性，單獨(dú)胞核陽(yáng)性的比例很低?；谥皣?guó)內(nèi)外的相關(guān)回顧性研究數(shù)據(jù)，HCC中Arg-1的細(xì)胞定位存在多種形式，但具體機(jī)制及意義仍未闡明，作者認(rèn)為將細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞核作為陽(yáng)性判讀部位更合理，這樣可以大大減少假陰性病例的檢出。

GPC-3作為一種癌胚抗原，其表達(dá)有明顯的器官組織特異性和分化時(shí)相特異性。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞在整個(gè)孕期均有明顯表達(dá)，而嬰兒出生后到成人階段，除在胎盤、乳腺、間皮、卵巢、肺及腎組織有弱表達(dá)外，其他正常組織無(wú)明顯表達(dá)。國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果顯示，GPC-3在膽管細(xì)胞癌[8,13-15]、胃癌[4,8,13]、胰腺癌[13,16]、結(jié)直腸癌[7-8,13,16]、膽囊癌[13]、乳腺癌[7]中有極低的表達(dá)；在惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌尤其是嫌色細(xì)胞癌及部分生殖細(xì)胞腫瘤(卵黃囊瘤)中表達(dá)稍高。本實(shí)驗(yàn)中，在非肝臟源性腫瘤中GPC-3的陽(yáng)性率僅為14.0%(6/43)，陽(yáng)性病例為精原細(xì)胞瘤、卵巢透明細(xì)胞癌、乳腺癌和膽管細(xì)胞癌各1例、Sertoli細(xì)胞瘤2例，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。其診斷HCC的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值也同文獻(xiàn)報(bào)道[8,9-10]一致，分別為90.4%、86%、96.0%和71.2%。雖然GPC-3在特異性上較Arg-1稍低，但其陽(yáng)性率隨著HCC分化程度的降低而升高，尤其對(duì)于低分化HCC的敏感性，要高于Arg-1。同時(shí)，對(duì)于肝臟原發(fā)良惡性腫瘤的鑒別，GPC-3具有很高的特異性[15]，其在肝臟良性腫瘤及結(jié)節(jié)性病變中幾乎不表達(dá)。唯一需要指出的是，由于HCC在形態(tài)學(xué)上具有顯著的異質(zhì)性和多形性，GPC-3在HCC中并非全部均勻彌漫的表達(dá)，在某些病例中，往往表現(xiàn)為局灶性或區(qū)域性表達(dá)，本實(shí)驗(yàn)中的部分病例也表現(xiàn)出了這樣的特點(diǎn)。而且，在具有肝硬化背景的HCC中，極少數(shù)的肝硬化結(jié)節(jié)也可以局灶表達(dá)GPC-3。這提示，GPC-3陰性并不能完全排除HCC的診斷，同樣，GPC-3陽(yáng)性亦不能完全確定HCC，尤其是在粗針或者細(xì)針穿刺等標(biāo)本組織局限的情況下，更應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

困擾病理醫(yī)師診斷肝臟腫瘤的兩個(gè)關(guān)鍵問題是，其一，高分化HCC與肝細(xì)胞腺瘤等良性結(jié)節(jié)性病變的鑒別診斷；其二，低分化HCC與轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別診斷。由于Arg-1在HCC及肝臟良性病變中均表達(dá)，所以Arg-1對(duì)于第二個(gè)難題的解決更有作用；而GPC-3可以有效的解決第一個(gè)問題。即Arg-1對(duì)鑒別肝臟源性和非肝臟源性腫瘤有顯著優(yōu)勢(shì)；GPC-3在低分化HCC的鑒別診斷中更有優(yōu)勢(shì)。Arg-1和GPC-3聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于HCC與肝臟轉(zhuǎn)移癌的診斷與鑒別診斷具有重要意義。

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Significance of Arginase-1 and Glypican-3 in differential diagnosis ofhepatocellular carcinoma from non-hepatocellular carcinoma

ZHOU Xin-gang1, ZHANG Liang1, WANG Peng1, TENG Xiao-ying1, SUN Lei1, MA Zhi-yuan1, LIU Hong-gang2

(1DepartmentofPathology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China;2DepartmentofPathology,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China)

Purpose To evaluate the expression of Arginine-1 (Arg-1) and Glypican-3 (GPC-3) in hepatocellular carcinoma (HCC) and non-hepatocellular carcinoma, as well as to summarize the related researches. Methods 156 cases of HCC, 5 cases of cholangiocarcinoma, 20 cases of metastatic adenocarcinoma and 18 cases of other types of tumors were studied. Immunohistochemical study for Arg-1 and GPC-3 was performed on the formalin-fixed and paraffin-embedded tumor tissues. Results The positive expression rates of Arg-1 in HCC and non-hepatocellular carcinoma were 93.6% (146/156) and 0 (0/43), respectively, meanwhile the expression rate decreased with decreasing of differentiation (r=-0.264,P=0.001). GPC-3 expression was observed in 141 of 156 cases of HCC (90.4%) and 6 of 43 cases of non-hepatocellular carcinoma (14%), and the expression rate increased with decreasing of differentiation (r=0.179,P=0.026). The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of Arg-1 and GPC-3 in distinguishing HCC from non-hepatocellular carcinoma were 93.6%, 100%, 100%, 81.1% and 90.4%, 86%, 96.0%, 71.2%, respectively. Conclusion Arg-1 is a sensitive and specific marker of hepatocytes. The application of Arg-1 and GPC-3 is of great significance in diagnosis of HCC and liver metastatic adenocarcinoma.

liver neoplasms; hepatocellular carcinoma; Arginase-1; Glypiean-3

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院病理科，北京 1000152首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院病理科，北京 100730

周新剛，男，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: zhouxg1980@126.com 劉紅剛，男，教授，博士生導(dǎo)師，通訊作者。E-mail: liuhg1125@163.com

時(shí)間：2017-8-20 15:27 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.004.html

R 735.7

A

1001-7399(2017)08-0841-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.004

接受日期：2017-06-19