吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年，南京)

中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組

吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年，南京)

中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組

肝靜脈閉塞性疾病; 診斷； 治療； 共識

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是由各種原因導致的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死、脫落進而形成微血栓，引起肝內淤血、肝損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[1-4]。2002年，DeLeve等[5]基于實驗和病理研究發現，建議以HSOS代替HVOD。在近年發表的文獻中上述兩種名稱均有使用。因此，在本共識中我們認同HSOS和HVOD可以相互替換[6]。

HSOS/HVOD(以下簡稱HSOS)臨床表現為腹脹、肝區疼痛、腹水、黃疸、肝臟腫大等，常被誤診為巴德-吉亞利綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病，影響對其及時診斷和治療。HSOS病因較多，但國內外明顯不同。歐美報道的HSOS大多發生在骨髓造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)預處理后，國內報道以服用含吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid，PA)的植物居多，其中以土三七(或稱菊三七)最多[7-9]。

目前，國外有關HSOS的診治共識指南有2013年英國血液及骨髓移植學會HSCT后HVOD(HSOS)診斷和處理指南[10]，以及2015年歐洲骨髓移植協作組HSOS/HVOD現狀和展望立場聲明[11]。此外，在2009年美國肝病學會和胃腸病學會肝臟血管疾病指南[12]、2011年意大利肝病學會肝臟血管疾病推薦意見[13]和2016年歐洲肝病學會肝臟血管性疾病指南[14]中，均有提及HSOS診治的內容。但國內尚無相關共識。

近些年來，國內報道的因服用含PA植物罹患HSOS病例數量呈現上升趨勢，其中相當一部分患者沒有得到及時診斷和恰當的治療，導致預后不佳。為此，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組于2016年7月討論決定，基于現有國內外研究，制定我國PA相關肝竇阻塞綜合征(pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS)的診斷和治療專家共識；經1年起草，期間1次在武漢、2次在南京組織專家對共識草案反復討論修改，最終定稿。

本共識采用推薦分級的評估、制訂和評價(GRADE)系統對循證醫學證據的質量(表1)和推薦意見的級別(表2)進行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據的質量，還要權衡干預的利弊與負擔、患者意愿和價值觀的多樣性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。

1 歷史、病因和流行病學

HSOS首先于1953年由牙買加醫生Hill等[15]報道，作者分析患者病理改變后認為該病是由于肝內毛細血管阻塞所致，隨著疾病的進展最終發展成淤血性肝纖維化，推測病因可能是營養不良或攝入蛋白質少，故稱為漿液性肝病。1年后，同為牙買加的醫師Bras等[16]報道了5例兒童因食用狗舌草而導致肝大、腹水、黃疸等急性門靜脈高壓表現的臨床病例，并發現了與Hill等研究相同的病理改變，遂采用“HVOD”對該病進行命名，此后HVOD被世界各地的醫師廣為接受。1999年DeLeve等[17]用野百合堿給大鼠灌胃后發現，該病肝損傷的最早期表現是肝竇內皮細胞損傷、脫落(紅細胞進入狄氏間隙)，后續才出現一系列的繼發性損傷。鑒于這些發現，DeLeve等于2002年提出以“HSOS”替代HVOD作為該病的診斷名稱[5]。

表1 GRADE系統的證據質量及其定義

表2 GRADE系統的推薦強度等級

我國中草藥一直被廣泛使用。一些含PA的植物，如菊科的土三七、千里光，豆科的豬屎豆，紫草科的天芥菜等，因同樣具有止血、止痛等功效，容易與主要產自云南的五加科三七(亦稱參三七)相混淆，服用后可能導致嚴重的HSOS。其中以土三七最常見，五加科三七不含PA，不會引起HSOS。

通過檢索300余篇以英文發表的HSOS相關文獻，發現西方國家的HSOS患者絕大多數發生在HSCT后，與大劑量化學治療藥物預處理等因素有關；其次也有實體瘤化學治療、肝移植術后應用免疫抑制劑相關的HSOS報道。我國鮮有骨髓造血干細胞移植相關肝竇阻塞綜合征(hematopoietic stem cell transplantation-hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSCT-HSOS)的報道。國內以PA-HSOS為主，其中因服用土三七導致的HSOS占50.0%～88.6%[7-8,18-22]。推薦意見(1)：我國HSOS以PA-HSOS為主，PA-HSOS病因以服用土三七最常見(A1)。

2 病理和發病機制

PA-HSOS動物模型的病理改變研究較為詳細，而人體病理資料較少。大鼠模型的病理改變包括[17,23]：最先出現肝血竇內皮細胞超微結構受損；而后肝血竇堵塞的表現逐漸明顯，內皮細胞損傷，竇壁破壞；其中，肝腺泡Ⅲ區血竇淤血，肝板結構破壞，肝細胞壞死和小葉間靜脈內皮細胞損傷，管壁腫脹最為顯著(圖1)。造模第6天，一些大鼠肝臟病變恢復接近正常，另一些大鼠肝細胞受損改善，但血竇內、竇周和小葉間靜脈內仍有大量膠原蛋白沉積。人PA-HSOS的病理改變與大鼠模型表現高度相似：典型表現為以肝腺泡Ⅲ區為主的肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張充血；肝細胞不同程度的腫脹、壞死，紅細胞滲入狄氏間隙，肝內小靜脈管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，無纖維化表現或可見匯管區輕度纖維增生[8,24-27](圖2)。

圖1吡咯生物堿誘導大鼠HSOS(造模第3天)的病理特征(蘇木精-伊紅染色,高倍放大，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院消化內科惠贈) 靠近中央靜脈的肝腺泡Ⅲ區血竇淤血，肝板結構破壞，肝細胞凝固性壞死和中央靜脈內皮細胞損傷，管壁腫脹

圖2土三七導致人HSOS(發病后7 d)的病理特征(蘇木精-伊紅染色，中倍放大,南京大學醫學院附屬鼓樓醫院病理科惠贈) 以肝腺泡Ⅲ區為主的肝竇顯著擴張、充血，肝細胞不同程度的腫脹、壞死，紅細胞滲入狄氏間隙，肝內小靜脈管壁增厚，管腔狹窄、閉塞

目前對于PA-HSOS的發病機制尚不完全清楚。PA屬于雙環氨基醇衍生物，可分為飽和型和不飽和型，其中飽和型無明顯毒性或具有低毒性，不飽和型則具有極強的肝毒性。此外，部分種類PA還可導致肺損害引起肺動脈高壓[28-30]。不飽和型PA進入肝臟后，在細胞色素P450酶(CYP)3A的催化下，生成有反應活性的中間代謝物脫氫吡咯，再被水解為脫氫倒千里光裂堿(6，7-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H pyrrolizidine，DHR)，易與蛋白結合形成吡咯蛋白加合物(pyrrole protein adducts，PPAs)，從而損傷肝竇內皮細胞[31]。CYP3A的基因多態性、誘導劑和抑制劑均會影響PA的細胞毒性[30]。

肝竇內皮細胞谷胱甘肽耗竭在PA-HSOS發病中起重要作用[32]。野百合堿、脫氫吡咯和DHR對體外培養的肝竇內皮細胞均具有毒性作用，機制是下調谷胱甘肽和形成PPAs[33-34]。動物模型中肝竇內皮細胞谷胱甘肽的降低與內皮細胞死亡相關，經門靜脈補充谷胱甘肽具有預防作用[35]。PA-HSOS以肝腺泡Ⅲ區病變為主，可能與該區富含CYP3A和谷胱甘肽S轉移酶，而谷胱甘肽水平較低相關。另外，基質金屬蛋白酶(MMP)-9和MMP-2表達上調[36-37]，一氧化氮減少[38]，以及凝血相關信號通路激活[32]等也參與PA-HSOS的發生。Li等[39]采用蛋白質組學的方法發現，在早期PA-HSOS大鼠體內有48種蛋白水平改變，其中CPS1和ATP5β與發病有密切關系，具體機制有待闡明。Harb等[40]的研究表明，骨髓來源的祖細胞能夠替代肝竇和中央靜脈內皮細胞從而修復損傷，而野百合堿能夠抑制骨髓和循環中的內皮祖細胞。由此可見，PA-HSOS的發病機制應當包括兩方面：(1)PA對肝竇和中央靜脈內皮細胞的直接損傷；(2)PA對骨髓祖細胞損傷從而阻止內皮細胞修復[41]。

推薦意見(2)：肝臟是PA損傷的主要靶器官，此外，部分種類PA還會導致肺動脈高壓(A1)。

推薦意見(3)：肝腺泡Ⅲ區肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血，是急性PA-HSOS的典型病理改變(A1)。

3 臨床表現和實驗室檢查

PA-HSOS的主要臨床表現包括腹脹、肝區疼痛、納差、乏力、腹水、黃疸、肝臟腫大等[42]。患者多數在服用含PA植物后1個月內發病，也可經過較長時間后出現臨床癥狀。體格檢查有不同程度的皮膚鞏膜黃染、肝區叩擊痛、移動性濁音陽性，嚴重者合并胸水和下肢水腫。一些重度或治療無效、病情進行性加重的患者可以并發感染(以呼吸系統為主)和(或)肝腎功能衰竭，并可導致死亡。慢性期患者可缺少部分典型表現，或僅表現為頑固性腹水和門靜脈高壓相關并發癥。

大多數患者的血常規沒有明顯異常，合并感染時有白細胞升高，一些嚴重患者可表現為血小板進行性降低。肝功能異常主要表現為血清總膽紅素升高，范圍多在17.1～85.5 μmol/L，還可有ALT、AST和(或)ALP、GGT的升高，少部分重度患者或并發門靜脈血栓導致肝功能惡化時，血清膽紅素顯著升高[42]。凝血功能大都正常或僅有PT及活化部分凝血酶原時間(activated partial tinthromboplas time,APTT)的輕度延長，但D二聚體升高較常見。腹水性質符合典型的門靜脈高壓性腹水表現，血清腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient,SAAG)>11 g/L。

有文獻報道，PA-HSOS患者外周血均能檢測到一定濃度PPAs，對臨床診斷患者是否服用含PA的植物或藥物特異性強。檢測方法：采集250 μl血清，采用超高效液相色譜-質譜法定量檢測。以脫氫野百合堿與谷胱甘肽反應合成的吡咯-GSH復合物7,9-二谷胱甘酰DHR建立標準曲線，所測得濃度是所有PPAs釋放的吡咯基團的濃度[3,43-44]。

推薦意見(4)：PA-HSOS的主要臨床表現為腹脹、肝區疼痛、腹水、黃疸、肝臟腫大(A1)。

4 影像學檢查

影像學檢查是臨床懷疑PA-HSOS時的必查項目。PA-HSOS二維超聲的典型表現包括[45-48]：肝臟彌漫性腫大；肝實質回聲增粗增密，分布不均勻，可見沿肝靜脈走行的“斑片狀”回聲減低區；腹腔積液。彩色多普勒超聲的表現是門靜脈、脾靜脈內徑正常，血流速度減慢(<25 cm/s)[48]。超聲造影的表現為動脈期呈“花斑樣”不均勻增強；門靜脈充盈緩慢；肝動脈-肝靜脈渡越時間延長[45-46]。

典型CT表現包括[24-26,49-51]：(1)肝臟彌漫性腫大，平掃顯示肝實質密度不均勻減低；(2)靜脈期和平衡期肝實質呈特征性“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強化，門靜脈周圍出現的低密度水腫帶稱為“暈征”；(3)尾狀葉、肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周圍肝實質強化程度較高，呈現特征性“三葉草征”，肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細；(4)通常合并腹水、胸水、膽囊壁水腫和胃腸壁水腫等肝外征象(圖3)。急性期患者較少合并脾大、食管胃靜脈曲張等征象。

MRI的典型表現包括：平掃表現為肝臟體積增大和大量腹水，肝臟信號不均，3支肝靜脈纖細或顯示不清；T2加權成像(T2WI)表現為片狀高信號，呈“云絮”狀。MRI動態增強掃描表現為動靜脈期不均勻強化，呈“花斑”狀，延遲期強化更明顯[25,52-53]。

圖3土三七導致人急性HSOS的CT表現a:上腹部CT平掃示肝臟彌漫性腫大，肝實質密度均勻減低，腹腔積液；b:上腹部CT平掃示肝臟形態飽滿，肝實質密度不均勻減低，腹腔大量積液；c:上腹部CT平掃示肝臟不均勻分布斑片狀低密度影，脾臟形態飽滿，肝周、脾周及腹腔積液；d:上腹部CT掃描動脈期示肝臟“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強化，肝動脈及其分支形態增粗，胃黏膜明顯強化，腹腔大量積液；e:上腹部CT掃描平衡期矢狀位重建圖像示下腔靜脈肝段受壓變細，管腔通暢(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院放射科惠贈)

5 診斷和鑒別診斷

5.1 主要檢查項目 臨床上以腹脹、肝區疼痛、腹水、黃疸、肝臟腫大等表現就診的患者，應考慮PA-HSOS的可能性，需詳盡采集既往用藥史，必要時反復多次詢問。有明確服用含PA植物史是PA-HSOS診斷的基礎。疑診患者需完善超聲檢查，至少包括肝臟、脾臟、門靜脈、腹腔積液等項目。超聲檢查對PA-HSOS的診斷有價值，但過于依賴超聲醫師的經驗和水平。因此，超聲僅作為初篩檢查，所有患者都應進一步完善腹部增強CT和(或)MRI檢查，發現典型征象者，即可確診為PA-HSOS。同時，需排除其他已知病因引起相似肝損傷的疾病，如BCS、失代償期肝硬化、感染、酒精性肝損傷及其他藥物性肝損傷等。其他如超聲剪切波彈性成像技術、超聲造影等檢查的診斷價值仍需要探索。

對于實驗室和影像學檢查不典型的疑診患者，可行肝臟活組織檢查獲取病理支持。若患者合并大量腹水，經皮肝穿刺活組織檢查風險較大。此時，有條件的單位可采取經頸靜脈肝活組織檢查術(transjugular liver biopsy，TJLB)， 安全性較高[54]。 還可聯合測

定肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)評估門靜脈高壓情況。在HSCT-HSOS的診斷中，國外報道HVPG>10 mm Hg敏感度為52%，特異度為91%[14]。HVPG也有一定的預后判斷價值，HVPG越高者預后越差[13]。

對于臨床懷疑PA-HSOS的患者，如無法獲得明確服用含PA植物史，可行血清PPAs檢測，其具有溯源性診斷價值[2-3]。Gao等[43]的前瞻性研究(包含23例PA-HSOS和17例對照組)顯示，外周血PPAs檢測診斷PA-HSOS的敏感度為100%，特異度94.1%(23/24)，陽性預測值95.8%，陰性預測值100%；同時，PPAs水平越高，預后越差。但是目前能夠開展這項檢查的醫院較少。

5.2 PA-HSOS的診斷標準和診斷路徑 目前國際上常用的HSCT-HSOS臨床診斷標準主要包括改良Seattle標準和Baltimore標準[10](表3)。但上述標準的敏感度和特異度并不明確，且只針對HSCT-HSOS，未在其他病因的HSOS診斷中得到充分驗證[14]。對于PA-HSOS的診斷，目前尚無統一標準，多在一定程度上借鑒Baltimore和Seattle標準。一項總結了115例急性PA-HSOS的臨床和影像特征的單中心回顧性研究發現，雖然93.91%的患者血清總膽紅素濃度高于正常值上限(17.1 μmol/L)，但41.74%患者血清總膽紅素≤34.2 μmol/L[42]。這一結果提示，如果參照Baltimore或Seattle標準中膽紅素水平診斷PA-HSOS，會有相當一部分患者不符合其診斷標準。另外，該研究還發現，高達95%以上PA-HSOS患者有典型的影像學改變：肝大、增強CT平衡期肝臟不均勻強化、肝段下腔靜脈受壓變細，超聲檢查發現門靜脈和脾靜脈血流速度減慢，這些影像學改變在Baltimore或改良Seattle標準中沒有提及。基于以上事實和國內外文獻報道，參照改良Seattle標準和Baltimore標準，本共識推薦PA-HSOS診斷的“南京標準”(表3)。PA-HSOS的診斷路徑見圖4。

在確立PA-HSOS診斷的同時，需考慮病程分期和嚴重程度分級，因為不同病程時期的臨床表現和治療不盡相同，不同嚴重程度的患者預后差別巨大。然而，目前對PA-HSOS的病程和嚴重程度知之甚少，更無簡單易用的分層工具。以下參照HSCT-HSOS的標準，是否完全適用還需要進一步研究。根據PA-HSOS病程和臨床表現的不同特點， 大體上可將其分為急性期/亞急性期、慢期。急性期/亞急性期：一般指起病3 d至4周以內，患者有腹脹、肝區疼痛、腹水，肝臟迅速腫大、叩擊痛，可伴有納差、惡心、嘔吐等癥狀，絕大部分患者可有黃疸。慢性期：病程一般在發病數月以后，以腹水和(或)食管胃靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓并發癥為主要表現，與失代償期肝硬化的臨床表現相似[6,17,55]。按疾病程度分為輕度、中度和重度：輕度HSOS具有自限性，不需要治療；中度HSOS經積極的對癥支持治療尚能恢復；重度HSOS治療100 d后仍無好轉，多合并多臟器功能衰竭，可導致死亡[14]。但該分度為回顧性，對臨床治療指導意義有限。

表3 HSOS的診斷標準

注：通過病理確診需要有典型病理表現：肝腺泡Ⅲ區肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血

圖4 PA-HSOS診斷路徑圖

5.3 鑒別診斷

本病主要應與BCS鑒別，尤其是單純的肝靜脈阻塞型BCS，兩者容易混淆；另外，PA-HSOS也較易被誤診為肝硬化并發腹水、急性重型肝炎等。

5.3.1 布-加綜合征(BCS) BCS是由各種原因的肝靜脈及肝后段下腔靜脈阻塞，導致肝靜脈血流出受阻而繼發的一類疾病。急性期患者主要表現為肝區疼痛、肝大、黃疸、頑固性腹水和(或)雙下肢水腫等。臨床上診斷BCS主要依賴影像學檢查，超聲可見下腔靜脈近心端和(或)肝靜脈有狹窄或閉塞，常伴有尾狀葉腫大、肝靜脈間交通支形成、第三肝門開放等特征性表現。病理學光學顯微鏡下主要表現為梗阻性淤血性改變，缺少內皮細胞的損傷、竇周和小葉間靜脈纖維化和膠原蛋白沉積。PA-HSOS時，肝臟腫大壓迫下腔靜脈造成其狹窄，但肝靜脈變細且不具備肝靜脈間交通支是其與BCS的重要區別。對于一些診斷困難或者疑似病例還可以通過下腔靜脈造影或者HVPG測定來進一步明確診斷。雖然BCS和PA-HSOS臨床表現相似，但兩類疾病的發病機制與治療不盡相同，因此，鑒別診斷顯得尤為重要。

5.3.2 失代償期肝硬化 如果忽視了服用含PA植物的病史，急性期/亞急性期PA-HSOS易誤診為失代償期肝硬化。慢性期HSOS會有類似肝硬化的臨床表現，且治療并無太大差別。但急性期/亞急性期HSOS的表現和治療與肝硬化有明顯不同。HSOS與失代償期肝硬化的鑒別要點包括病史、病理和輔助檢查。失代償期肝硬化患者起病緩慢，病情遷延數年甚至數十年，患者常有明確的肝炎病毒感染史、長期大量飲酒史或自身免疫病等致肝損傷的病因。實驗室檢查可見轉氨酶升高、低蛋白血癥、凝血功能異常和脾功能亢進等。超聲檢查可見肝臟左右葉比例失調、體積縮小、實質回聲增粗，門靜脈擴張，脾大等。胃鏡檢查可見食管胃靜脈曲張和門靜脈高壓性胃病等表現。PA-HSOS患者肝臟體積增大、實質回聲不均勻，門靜脈無擴張，脾臟一般不腫大，急性期患者食管胃靜脈曲張常常不明顯，但胃腸黏膜水腫常見。失代償期肝硬化患者肝臟病理可發現假小葉形成、中央靜脈缺失、纖維組織增生等典型改變。急性期PA-HSOS的典型表現是肝竇擴張伴出血及淤血，肝腺泡Ⅲ區為主的肝板結構破壞，中央靜脈內膜破壞和淤血，部分慢性期PA-HSOS患者可以出現廣泛的血竇內和竇周圍膠原蛋白沉積等病理學改變。

5.3.3 急性重型肝炎 急性重型肝炎是指因大量肝細胞壞死而在起病數天內患者出現肝性腦病、腹水和凝血功能障礙的一種嚴重肝病，具有起病急、預后差、病死率高等特點。當PA-HSOS肝損傷嚴重時，臨床表現類似，容易誤診。但急性重型肝炎多有明確病因，包括肝炎病毒感染、藥物誘導、代謝和自身免疫等原因。另外，急性肝炎較少出現大量腹水，當重型肝炎出現腹水時肝臟體積多已縮小，而PA-HSOS多以腹水為突出表現。重型肝炎患者凝血功能嚴重障礙，而PA-HSOS患者凝血功能大多正常或輕度異常。肝組織病理檢查和HVPG測定有重要鑒別診斷價值。

推薦意見(5):超聲僅作為初篩檢查，腹部增強CT和(或)MRI檢查的典型表現對PA-HSOS的診斷和鑒別診斷具有重要價值(B1)。

推薦意見(6):對含PA植物服用史不明確的患者，血清PPAs濃度測定對臨床懷疑PA-HSOS的患者具有溯源性診斷價值(B1)。

推薦意見(7):PA-HSOS的診斷推薦“南京標準”：有明確服用含PA植物史，且符合以下3項[腹脹和(或)肝區疼痛、肝大和腹水；血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；典型的增強CT或MRI表現]，或通過病理確診，同時排除其他已知病因所致肝損傷。通過病理確診需要有典型病理表現：肝腺泡Ⅲ區肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血(B1)。

推薦意見(8):對于實驗室及影像學檢查不典型的疑診患者，建議行肝穿刺活組織檢查，存在大量腹水者，為降低操作相關風險，可采用TJLB，并可行HVPG測定評估門靜脈壓力(B1)。

推薦意見(9):PA-HSOS需注意與BCS、失代償期肝硬化、急性重型肝炎等疾病鑒別(A1)。

6 治療

6.1 治療原則 所有疑診患者均應停止服用含PA植物。對癥支持治療是PA-HSOS的基礎治療方案，包括保肝、利尿、改善微循環等，應當盡早開始。腹水嚴重且藥物治療無效時可考慮腹腔置管引流，當液體潴留和嚴重腎功能下降時，需要進行血液透析或血液濾過。合并多臟器功能衰竭的患者應當入住監護病房。急性期/亞急性期患者在排除禁忌情況下，建議給予抗凝治療。內科治療效果不佳者，可行經頸靜脈肝內門腔分流術(TIPS)控制頑固性腹水和門靜脈高壓[56]。對于合并肝衰竭內科治療不佳的患者，可考慮行肝移植術。

6.2 對癥支持治療 對癥支持治療對于急性期/亞急性期患者尤為重要。保肝治療可以改善肝臟淤血缺氧對肝細胞造成的損傷，為肝細胞的再生及肝功能的恢復提供有利的內環境。目前臨床常用的保肝藥物主要有多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、谷胱甘肽等藥物，合并肝內膽汁淤積或高膽紅素血癥時，可以選擇熊去氧膽酸和(或)S-腺苷蛋氨酸治療。利尿治療首選口服呋塞米和螺內酯聯合應用。如利尿劑無效，可以在B超定位下進行腹腔穿刺，同時配合大量白蛋白輸注。對于改善微循環的藥物如前列腺素E1、活血化瘀類中藥等在PA-HSOS治療中的作用尚不確切[57-58]。綜合國內各大型醫院相關病例報道(以PA-HSOS為主)結果顯示，僅給予以對癥支持治療為主的內科治療，PA-HSOS的病死率為12.2%～78.6%[7,20-21,59]。由于各單位報道病例數量、病情輕重程度、病程時間、具體治療方案均不同，故病死率差異較大，但大多數報道病死率在40%以上[60-62]。對癥支持治療雖然無法從根本上逆轉PA-HSOS患者的病理生理學改變，但是可能通過相關治療減輕水鈉潴留，修復受損的肝細胞，進而促進肝功能早日恢復。

6.3 糖皮質激素治療 糖皮質激素對PA-HSOS的療效仍存在爭議。國外在HSCT-HSOS中的相關激素應用研究提示其可能有效。2013年英國指南推薦大劑量激素沖擊可以用于HSCT-HSOS的治療，但需關注感染的風險，且證據等級偏低[10]。糖皮質激素在PA-HSOS中應用的證據主要來自于國內幾個單位的基礎研究和小樣本臨床病例報道[7,20-21,63]，療效尚不能確定。

6.4 抗凝治療 存在腹水、黃疸等表現的急性期/亞急性期患者是抗凝治療的主要人群，并應盡早開始。禁忌證主要是合并嚴重出血疾病或出血傾向。抗凝藥物首選低分子肝素，亦可聯合或序貫口服維生素K拮抗劑(華法林)。低分子肝素安全性較普通肝素高，出血不良反應少，大多數患者使用時無需監測。建議劑量為100 IU/Kg，每12 h 1次，皮下注射，腎功能不全者慎用。華法林是長期抗凝治療的主要口服藥物，療效評估需監測凝血酶原國際標準化比值(INR)。治療劑量范圍窄，個體差異大，藥效易受多種食物和藥物影響。抗凝強度：建議INR為2.0～3.0，這一強度可能既滿足較佳的抗凝強度，也有較好的安全性。初始劑量：建議口服起始劑量為1.25～3 mg/d(即半片～1片，國內主要規格為2.5 mg和3 mg)，高齡、肝功能嚴重受損等患者初始劑量可適當降低。劑量調整：口服2～3 d后開始測定INR，并定期監測，劑量調整應謹慎，如連續2次測得INR不達標，再考慮調整劑量(一般為加或減1/4片)，待劑量穩定后可4周監測1次。抗凝治療的主要不良反應是出血，包括輕微出血和嚴重出血。抗凝治療2周后通過臨床表現、肝功能、影像學檢查結果評估效果，如治療有效，繼續抗凝至3個月以上；如治療無效，停止抗凝，考慮其他治療措施。其他抗凝藥物缺乏經驗。

國內部分單位在PA-HSOS的治療中有使用肝素或低分子肝素抗凝的小樣本報道，治愈和好轉率達70%～88.9%[8,27,64-65]。王軼等[66]在一項單中心回顧性研究中總結了連續85例PA-HSOS患者不同治療方案的中長期隨訪結果：22例未抗凝患者中，14例死亡(63.6%)；63例采用低分子肝素聯合口服華法林抗凝治療的患者中，6例死亡(9.5%)，36例治愈(57.1%)，21例因抗凝2周未見改善行TIPS治療的患者中20例癥狀明顯改善；兩組療效差異有統計學意義。同時，所有采用抗凝治療的患者均未發生因聯合使用低分子肝素和華法林導致的并發癥(如嚴重大出血)。基于以上結果，建議急性期/亞急性期的PA-HSOS患者應盡早給予抗凝治療。

6.5 TIPS 目前有幾篇小樣本研究報道了TIPS治療急性期HSCT-HSOS的效果，療效各異[67-68]。一篇包括10例重度HSCT-HSOS的病例報道顯示5例TIPS術后10 d內死亡，而另外5例顯著好轉[69]。2011年意大利推薦意見指出，行TIPS治療的HSCT-HSOS患者存活率為20%，如果患者已經合并多臟器功能衰竭，TIPS為時已晚[13]。這可能是由于大部分HSCT-HSOS患者合并有嚴重的血液系統疾病，基礎情況差，影響TIPS治療的效果。但是PA-HSOS患者一般不合并致命性基礎疾病。王軼等[70]報道23例PA-HSOS患者，在對癥支持或聯合抗凝治療無效后行TIPS治療，1例死于手術并發癥，大部分患者在術后1周左右腹水明顯消退，隨訪期內22例均存活，僅2例術后發生肝性腦病(9.1%)，肝性腦病發生率顯著低于因肝硬化行TIPS的患者。因此，TIPS對于內科治療無效的PA-HSOS患者能夠明顯改善腹水及門靜脈高壓。但TIPS是否能夠改善遠期預后還需要更長的隨訪觀察[12,56]。

6.6 肝移植術 肝移植是治療多種終末期肝病的有效方法。目前有個別報道表明肝移植可以改善HSCT-HSOS患者預后，但限于器官供應短缺尚無足夠證據支持[12]。迄今國內尚無PA-HSOS患者行肝移植的研究文獻報道。對于合并肝衰竭經過內科治療無效的患者，可考慮行肝移植。

6.7 其他治療 去纖苷(defibrotide，DF)是唯一被證明有效的預防和治療HSCT-HSOS的藥物[10]，歐洲藥品管理局在2014年批準DF用于治療重度HSCT-HSOS。但由于DF在我國未上市，故對PA-HSOS的療效尚不清楚。一些小樣本研究或個案報道采用諸如抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)[71]、重組人血栓調節蛋白[72]、N-乙酰半胱氨酸(NAC)[73]、重組人組織型纖溶酶原激活因子(tissue type plasminogen activator，t-PA)[74]等治療HSCT-HSOS，但療效尚不確定，且國內對PA-HSOS治療缺乏經驗，仍需要進一步研究。

推薦意見(10):對癥支持是PA-HSOS的基礎治療(B1)。

推薦意見(11):急性期/亞急性期PA-HSOS患者排除禁忌癥后應盡早給予抗凝治療，可選擇單用低分子肝素或酌情聯用華法林，亦可序貫口服華法林(B1)。

推薦意見(12):糖皮質激素、前列腺素E1等治療PA-HSOS療效尚不確定(D1)。

推薦意見(13):對于內科治療效果不佳者，在充分評估獲益及風險后，可考慮行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓(B1)。

推薦意見(14):對于合并肝衰竭內科治療無效的患者，可考慮行肝移植術(C1)。

7 展望

對于PA-HSOS，首先要加強宣傳，引導人們在醫師或藥師指導下正規使用含PA植物，切勿私自口服。同時，應該通過基層社會管理的力量教育群眾認識含PA植物的巨大危害，甄別參三七和土三七。PA-HSOS的發病機制、病情評估及治療措施等方面還有許多不清楚的地方，有待進一步研究。

推薦意見(15):加強宣教，引導人們在醫師或藥師指導下正規使用含PA植物(A1)。

參加本共識撰寫和討論的專家人員名單(排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序)：白文元、陳東風、陳駿、陳立剛、馮纓、高艷景、韓浩、何健、胡錫琪、姜海行、李良平、劉杰、劉玉蘭、陸倫根、馬雄、宓余強、聶勇戰、沈薇、沈錫中、唐涌進、田德安、王紅玲、王吉耀、王江濱、王軼、謝渭芬、徐有青、徐肇敏、許國強、許建明、楊建、楊麗、楊玲、楊云生、張峰、張明、張瑋、周新民、諸葛宇征、朱斌、朱萱、鄒曉平

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引證本文：Cooperative Group for Hepatic and Gall Diseases, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. Expert consensus on diagnosis and treatment of quinazoline alkaloids-related sinusoidal obstruction syndrome (2017, Nanjing)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1627-1637. (in Chinese) 中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組. 吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年，南京)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1627-1637.

(本文編輯：劉曉紅)

Expertconsensusondiagnosisandtreatmentofpyrrolidinealkaloids-relatedsinusoidalobstructionsyndrome(2017,Nanjing)

CooperativeGroupforHepaticandGallDiseases,ChineseSocietyofGastroenterology,ChineseMedicalAssociation

hepatic veno-occlusive disease; diagnosis; therapy； consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.003

2017-07-26；

：2017-07-26。

江蘇省消化系統疾病及消化道腫瘤臨床醫學中心 (YXZXB2016002)

諸葛宇征，電子信箱：yuzheng9111963@aliyun.com。

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：B

：1001-5256(2017)09-1627-11