《2017年加拿大婦產科醫師協會臨床實踐指南：乙型肝炎與妊娠》摘譯

劉會敏， 相元翠， 栗浩然， 王雅莉譯， 紀 妹， 鐘曉珠審校

(1 鄭州市中心醫院， 鄭州 450007； 2 鄭州大學第一附屬醫院， 鄭州 450052；3 北京大學人民醫院 婦產科， 北京 100044)

《2017年加拿大婦產科醫師協會臨床實踐指南：乙型肝炎與妊娠》摘譯

劉會敏1， 相元翠1， 栗浩然1， 王雅莉1譯， 紀 妹2， 鐘曉珠3審校

(1 鄭州市中心醫院， 鄭州 450007； 2 鄭州大學第一附屬醫院， 鄭州 450052；3 北京大學人民醫院 婦產科， 北京 100044)

肝炎， 乙型； 妊娠； 加拿大； 診療準則

本指南對妊娠期HBV感染的病史、評估和治療進行綜述，輔助產科保健人員為患者提供圍產期風險及乙型肝炎孕婦可選擇的管理方案的相關咨詢。推薦意見中的證據質量評定及推薦級別采用加拿大工作小組預防衛生保健報告中所使用的標準(表1)。

1 推薦意見

(1)孕婦應該在妊娠早期通過檢測HBsAg以篩選HBV感染。(Ⅰ-A)

(2)如果產婦入院時HBsAg情況不明，應盡快進行檢測并通知兒科進行新生兒處理。(Ⅲ-A)

(3)HBsAg陽性的孕婦妊娠期需要檢測HBeAg、HBV DNA、ALT(Ⅰ-A)和肝臟超聲檢查(Ⅲ-B)以對圍產期HBV傳播風險進行分層。推薦轉診專家。(Ⅲ-L)(4)HBsAg陽性的孕婦應該接受關于如何預防HBV性傳播和家庭接觸傳播的咨詢。(Ⅱ-2A)

(5)HBsAg陰性但是持續存在感染風險者(例如出生于HBV高發地區、違禁藥品使用、多個性伴侶、多次輸血、免疫抑制、伴侶HBV陽性、衛生保健工作者、監禁者、ALT異常者)，妊娠晚期應該重新進行篩查。(Ⅱ-3A)

(6)HBsAg陰性且還未接種乙型肝炎疫苗的高危感染婦女，應該被告知降低危險因素和提供重組乙型肝炎疫苗連續接種，妊娠不是HBV免疫接種的禁忌證。(Ⅱ-2A)

(7)對HBsAg陽性的孕婦鼓勵進行非整倍體無創基因檢測，優于有創性檢查，并告知孕婦在進行羊膜穿刺術時，HBV DNA載量>200 000 IU/ml(>106拷貝/ml)的情況下，宮內傳播的風險增加。(Ⅱ-2B)(8)如有可能，應避免分娩期有創性操作(例如胎兒心電圖、頭皮血乳酸檢測)，因為這些會增加嬰兒經皮暴露HBV的風險。(Ⅲ-L)

表1 基于加拿大預防保健工作組級別的證據分級和推薦等級要點

注：a，指南中所報告的證據質量已經根據加拿大預防保健工作組所描述的證據標準進行了調整；b，指南中包括的推薦標準已經從加拿大預防保健工作組的推薦標準分類中進行了調整

(9)不推薦降低圍產期HBV傳播風險作為剖腹產的唯一指征。(Ⅱ-2C)

(10)HBsAg陽性產婦分娩的所有新生兒在出生后12 h內接種乙型肝炎疫苗，并注射乙型肝炎免疫球蛋白。(Ⅰ-A)

(11)即使新生兒沒有接種疫苗，母乳喂養并不會增加HBV感染風險。因此對于患有慢性乙型肝炎(CHB)并且希望母乳喂養的母親應該給予鼓勵。(Ⅱ-2A)

(12)鼓勵家庭根據當地嬰兒疫苗接種計劃完成嬰兒乙型肝炎疫苗連續接種，在完成疫苗接種后，對不早于9～12個月的嬰兒進行血清學檢測以獲得保護證據。(Ⅰ-A)

(13)與成年人傳染性疾病/胃腸病學或肝臟病學專家合作，考慮從妊娠28周到32周直至分娩期間進行抗病毒治療以抑制病毒，預防HBV DNA載量> 200 000 IU/ml(>106拷貝/ml)孕婦的圍產期傳播。(Ⅱ-B)

2 自然病史

HBV感染肝臟后，導致炎癥和肝細胞壞死，但病毒感染肝細胞的機制目前尚不清楚。一旦發生感染，病程因人而異，可從亞臨床感染到急性肝炎或可能致死的暴發性感染。CHB是指HBsAg陽性超過6個月，急性感染中有5%～90%發展為CHB，通過HBsAg的長期存在和缺乏抗-HBs確診。抗-HBs是HBV感染被清除或者對HBV成功免疫后產生的可被檢測到的中和抗體。抗-HBs和HBsAg不會同時存在。HBeAg通常被認為是HBV復制和傳染性的一個標志，通常與血清中高載量的HBV DNA有關。HBeAg陰轉和血清轉化為抗-HBe發生在急性感染者的早期、HBsAg陰轉之前。然而，對于CHB患者來說，HBeAg的血清學轉換可能需要幾年甚至幾十年(表2)。 據估計，全球有多達20億人感染HBV，2.4億為CHB患者。在CHB患者中，有20%～30%將出現并發癥，包括肝硬化或肝癌。每年大約有650 000人死于CHB。其中種族因素在疾病進展過程中發揮作用，非洲人種患者發展為肝癌的比例較高，且年齡較輕。HBV感染的慢性化程度與患者年齡呈負相關：在缺乏暴露后預防免疫的情況下，新生兒慢性感染的可能性為90%；5歲以下慢性感染發生率為20%～60%；成年階段慢性感染發生率<5%。大多數發生在成年期(約95%)的感染者，將不會發展為慢性感染，且HBV在1年內清除。

表2 乙型肝炎血清學檢查結果的判讀a

注：a，乙型肝炎血清檢測包括測量幾種HBV特異性的抗原和抗體，用于確定HBV感染的不同階段并確定是急性還是慢性HBV感染，由于先前感染、疫苗接種或對HBV的易感性，獲得對HBV的免疫；b，在急性或慢性感染時，血清可以監測到高水平的HBsAg，HBsAg陽性表明具有傳染性。機體通常產生HBsAg的抗體作為對感染正常免疫反應的一部分，HBsAg是用于制造乙型肝炎疫苗的抗原；c，抗-HBc在急性乙型肝炎出現癥狀時可測出，并終生攜帶。抗-HBc陽性表明在未定義的時間框架內，曾經或正在感染HBV；d，抗-HBs陽性通常被判讀為HBV感染的恢復和免疫，也見于成功接種乙型肝炎疫苗的人；e，抗-HBc IgM抗體陽性表明最近感染HBV(<6 mos)

3 傳播模式

HBV具有高度傳染性，通過針刺傷暴露的傳染性比HIV強100倍。針刺傷感染HBV的風險從1%～6%(HBsAg陽性，HBeAg陰性)到22%～40%( HBsAg陽性，HBeAg陽性)。HBV可通過皮膚(如經皮穿刺)或黏膜接觸被感染的血液傳染，或通過其他體液傳染，其也可以在環境表面存活7 d。垂直傳播(母嬰)是HBV最常見的傳播途徑，但其也可以通過與受感染者發生性接觸、注射毒品、接觸感染者的血液或開放的傷口、刺傷或利器暴露，與受感染者共用器具(如剃須刀和牙刷)等途徑傳播。在高流行區域，圍產期是乙型肝炎的主要傳播方式。在中等程度流行區域，兒童時期的水平傳播(即兒童之間傳播)占CHB的大多數情況。在低流行區域，例如加拿大，成人無保護性交和靜脈注射毒品是HBV傳播的主要途徑。

4 治療與預防

目前，沒有明確治愈HBV感染的方法。CHB治療的目的是通過持續抑制病毒復制來減少肝組織損傷，防止發展為肝硬化、終末期肝病、肝癌以及死亡。當前最有效的減少與HBV相關疾病發生及死亡的策略是預防性接種。新生兒和兒童進行接種可顯著降低傳染率，盡管預防性接種目前僅開展了幾十年。但是對于全球性HBV感染的保護作用，其作用將最終被得到認可。

4.1 妊娠期考慮的因素 總體說來，目前對懷孕是否改變HBV感染的自然病程尚不得而知，且HBV感染和不良妊娠的風險增加尚無明確相關性(在妊娠期患急性HBV感染除外)。

4.2 圍產期傳播 圍產期傳播仍是全球最常見的HBV傳播方式。盡管新生兒暴露后預防的有效性，全球仍有70%的分娩存在乙型肝炎感染的風險。圍產期傳播可發生在宮內或分娩的過程中。雖然每一種傳播模式的確切機制尚不清楚，但基于新生兒暴露后預防的高保護療效，大部分的圍產期傳播主要發生在出生時或出生后。缺乏新生兒暴露后預防的高保護治療時，若母親HBeAg為陽性，則圍產期傳播發生率>90%；若母親HBeAg為陰性，則圍產期傳播發生率為15%。在新生兒出生12 h內，聯合給予免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，可使圍產期傳播率從>90%降低到<10%。盡管采取了適當的新生兒暴露后預防，仍有約2%的嬰兒通過圍產期傳播感染了HBV。大多數患兒發生在母親HBeAg為陽性且具有相當高的病毒載量水平的情況下，通常病毒載量超過了200 000 IU/ml(>106拷貝/ml)。

增加圍產期傳播風險的因素有孕產婦HBeAg、高HBV DNA載量、耐藥病毒、HBV基因型、不完整的暴露后預防或未按流程進行暴露后預防。即使在適合的圍產期暴露后預防的情況下，HBV DNA載量仍是圍產期傳播的最強獨立危險因素。盡管對其他幾個因素進行調整后，母親HBV DNA載量每增加log10拷貝/ml調整比值比為3.49，其病毒載量仍是預測垂直傳播最強的因素。根據相關報告，當母親病毒載量<106拷貝/ml時，圍產期傳播率為0；當母親病毒載量為106～106.99拷貝/ml時，圍產期傳播率為3.2%；當母親病毒載量為107拷貝/ml時，圍產期傳播率為6.6%；當母親病毒載量為108拷貝/ml時，圍產期傳播率為7.6%～14.6%；當母親病毒載量為109拷貝/ml時，圍產期傳播率為27.7%。

產前傳播雖然少見，但可能伴隨產前出血、胎盤早剝或先兆早產而發生傳染。如果孕產婦HBV DNA載量超過107拷貝/ml，其圍產期傳播的發生也與羊膜穿刺術有關。宮內HBV傳播的機制尚不清楚，但HBV存在絨毛毛細血管內皮細胞和胎盤的滋養層內，故支持胎盤屏障破壞作為宮內感染機制的假設。

4.3 孕期急性HBV感染 孕期急性HBV感染通常會導致孕婦輕微發病，但與胎兒死亡率和致畸性的增加無關，然而有報道提出會增加低出生體質量的概率和早產的幾率。如果母親感染急性HBV發生在妊娠早期，則圍產期傳播率為10%；但是如果母親在臨產前后感染，則圍產期傳播率增加到60% 。

4.4 妊娠期HBV感染評估 產科保健提供者最常遇到的情況為無癥狀的孕婦在產前檢查發現HBsAg陽性，無近期暴露或任何急性肝炎癥狀，這些患者大多數是慢性HBV感染而不是急性HBV感染。產科保健提供者應該對HBsAg陽性的孕婦檢查HBeAg、抗-HBe、 HBV DNA 載量、ALT、肝臟超聲，為孕產婦健康和圍產期HBV傳播危險分層，并安排轉診給專家。但在加拿大鄉村和偏遠地區，轉診是不可行或不可能的，應通過電話或遠程醫療得到專家建議。

所有新診斷的CHB患者均建議轉診給成人肝病學家或傳染病專家，包括懷孕期間確診的。僅有20%的CHB孕婦在懷孕后1年內接受適當的專家治療。

新診斷的CHB患者需要評估其他原因導致的肝臟疾病、混合感染和并發癥，如肝硬化和肝癌(表3)。CHB相關肝硬化和門靜脈高壓會出現在40或50年后，但報道顯示育齡期女性很少發生。妊娠合并肝硬化和(或)門靜脈高壓與嚴重的孕產婦發病率和死亡率有關。如果檢查發現有慢性肝病、ALT異常、可檢測到HBV DNA載量和肝硬化，或超聲提示門靜脈高壓的跡象，需盡快進行專家轉診。瞬時彈性成像是一種準確度高、超聲波狀、無創的成像技術，可以影射出軟組織的彈性特質，被廣泛應用于檢測肝硬化，但目前不推薦在懷孕期間用于評估孕婦CHB并發癥，因為其在妊娠期的安全性和性能尚未明確。

產科保健提供者應該意識到來自非洲的女性比其他CHB感染女性存在更高的肝細胞癌發生率，且在較年輕時就表現出來。成人指南建議從20歲開始檢查非洲患者外周血清AFP水平和肝臟超聲來監測肝細胞癌。因懷孕期間AFP會生理性升高，故完整的肝細胞癌監測需要推遲到產后。

表3 包括妊娠期婦女在內的新診斷CHB患者推薦的檢查

4.5 妊娠HBV感染治療

4.5.1 抗病毒治療適應證 妊娠期抗病毒治療HBV感染應該考慮2個不同的因素：(1)孕產婦健康；(2)預防由于高HBV DNA載量，暴露后預防失敗帶來的圍產期傳播的高風險。治療適應證適用于急性和慢性HBV感染。

4.5.2 孕婦保健治療 懷孕前已知的CHB患者應根據成人指南進行評估和治療。有治療適應證的孕婦為了自己的健康，妊娠期間的治療不應被阻止或中斷。如果孕婦在妊娠期間不治療或妊娠期或產后即中止HBV治療，則密切監測是必要的，因為會有肝炎暴發的風險，尤其是在產后。HBV暴發見于高達25%的CHB產后患者，并被認為是發生了免疫重建。HBV暴發更常見于HBeAg陽性和HBeAg血清學轉換的女性。暴發可以是無癥狀的，僅檢測到肝酶升高，高達50%的女性有輕微到嚴重不同程度的疲勞、惡心、食欲不振、黃疸和右上腹疼痛。

4.5.3 圍產期傳播的預防性治療 在孕婦HBsAg陽性、HBV DNA載量> 200 000 IU/ml(>106拷貝/ml)情況下，推薦在妊娠28～32周開始用核苷逆轉錄酶抑制劑抗病毒治療，可以降低HBV圍產期傳播的風險。有幾項研究顯示母親病毒載量<106拷貝/ml(< 200 000 IU/ml)在常規暴露后預防之后沒有發生圍產期傳播。薈萃分析顯示相同臨界值可用拉米夫定來預防圍產期傳播。圍產期傳播發生在更高的HBV DNA水平。最近一項納入26個研究的薈萃分析合并了3622例婦女的資料，證明了在第3產程接受新生兒暴露后預防，使用任一種抗逆轉錄病毒藥物(拉米夫定、替諾福韋和替比夫定)，圍產期傳播減少70%[6～12個月嬰兒的HBsAg，相對危險比(RR)=0.3，95%可信區間(95%CI)：0.2～0.4；或6～12個月嬰兒HBV DNA血清陽性，RR=0.3；95%CI：0.2～0.5]。

4.5.4 抗病毒治療選擇 目前，替諾福韋是治療HBV感染孕婦最佳的選擇，無論是對母親還是嬰兒，因為替諾福韋是擁有最低耐藥率基因型的最有效的核苷類似物，擁有足夠安全證據可在妊娠期間使用。替諾福韋是一種核苷逆轉錄酶抑制劑，美國食品藥品監督管理局B類藥物。替諾福韋的標準劑量是每天1次口服300 mg，從妊娠28～32周開始，一直持續至分娩。為了使產后肝炎暴發的可能性降到最低，可以考慮替諾福韋延長使用至產后4～12周。

拉米夫定常被用來研究預防HBV的圍產期傳播。現在認識到該藥物的使用限制孕產婦未來的治療方案，即使是短期使用。在使用者中至少20%的患者會提高拉米夫定耐藥的病毒變異。替比夫定是一種胸腺嘧啶核苷類似物和逆轉錄酶抑制劑，也可用于抑制HBV DNA復制。替比夫定是美國食品藥品監督管理局B類藥物，其一直被報道在臨床試驗中療效優于拉米夫定，尚無高質量的證據比較拉米夫定、替諾福韋和替比夫定這3種藥物。

4.5.5 妊娠和哺乳期間抗逆轉錄病毒藥物的安全性

拉米夫定、替諾福韋和替比夫定的安全性一直由抗逆轉錄病毒懷孕登記處和母性風險組織報告。使用拉米夫定、替諾福韋先天性畸形的總體發生率為2.8%(CI：2.5%～3.2%)，與基線人口風險相似，差異無統計學意義。盡管有可靠安全的檔案資料，但到目前為止，加拿大衛生部或美國食品藥品監督管理局還沒有批準拉米夫定和替諾福韋用于預防乙型肝炎的母嬰傳播。最近一項有關HIV感染母親所生嬰兒的研究報道中，暴露于替諾福韋的嬰兒全身骨礦物質含量與未暴露嬰兒相比降低了12%。這些變化的長期臨床意義尚不清楚，因為在先前的研究中，嬰兒的成長并沒有區別，2歲時區別也不明顯。這些數據大多來自感染HIV的婦女使用替諾福韋的研究，結果是否適用于HBV感染產婦第3產程暴露還是未知的。哺乳期使用替諾福韋的數據有限，但替諾福韋的藥代動力學特性預測接近零母乳的水平。替諾福韋在母乳中被檢測到，但濃度可以忽略不計(兒科推薦劑量的0.03%)。此藥物在宮腔內濃度高于母乳中濃度。恩替卡韋在妊娠期的安全性尚不明確，但干擾素治療在妊娠期是禁忌。

4.5.6 圍產期的防護和分娩方式 大多數情況下，圍產期傳播發生在分娩時嬰兒接觸受感染的陰道的血液和分泌物，所以有創性操作，比如體內胎兒監視器、會陰切開術和(或)手術陰道分娩理論上均會增加傳播的風險。胎膜早破被引證是HBV傳播的危險因素，但數據尚不一致。新生兒暴露后預防可以降低這些風險，然而需考慮自然分娩的女性存在圍產期傳播高風險的這些因素(如高HBV DNA載量)。

剖腹產不應該是預防圍產期傳播的唯一適應證，因為在完善的對照試驗中尚未發現益處。

4.5.7 母乳喂養 母乳喂養不會額外增加HBV感染風險，甚至對未接種疫苗的新生兒也不會增加感染風險。因此，慢性HBV感染的母親希望母乳喂養的行為應該受到鼓勵。盡管在母乳中檢測到HBV DNA，但是母乳喂養的嬰兒與奶瓶喂養的嬰兒相比，沒有證據證明其增加了HBV的垂直傳播風險。應該建議母乳喂養的CHB母親進行運動保健，防止乳頭破裂出血，如果出現這種情況，需就醫。

基于有效的數據，應該支持為了自身健康，要求繼續進行HBV抗病毒治療和希望母乳喂養的女性，盡管圍繞哺乳期用替諾福韋仍存在爭議。也應該考慮持續抗病毒治療的女性容易患上產后HBV暴發。需要專家(胃腸病學、傳染病、肝臟病學)介入確定是否應該繼續治療。

4.6 其他方面的孕婦保健 妊娠期可接種乙型肝炎疫苗。尚未對HBV有免疫力的孕婦可接種疫苗；有感染HBV的高風險的孕婦在妊娠期間應該接種乙型肝炎疫苗(性伴侶HBsAg陽性，性傳播疾病評估或治療，近期或當前注射毒品等)。

CHB孕婦發現容易患甲型肝炎，應該接種甲型肝炎疫苗，因為妊娠期甲型肝炎有嚴重的臨床病程，并且另一種病毒性肝炎的存在可導致病情更為復雜。

妊娠期間也是預防及教育的好機會：CHB女性，即使沒有懷孕也應該被告知反對使用肝毒性藥物包括處方和非處方藥物、草本植物和酒精，應被告知傳染給其他家庭成員的風險。性伴侶和家庭成員應該視情況進行HBV免疫狀態和免疫力評估。

4.7 妊娠期女性接觸HBV 暴露于HBV的沒有懷孕的患者和易感者應該接受乙型肝炎免疫球蛋白，并且開始接受乙型肝炎疫苗計劃。患者在接受疫苗期間懷孕，應鼓勵其完成疫苗計劃。由于傳播方式相似，推薦給所有患肝炎和暴露于乙型肝炎或丙型肝炎的女性進行HIV檢測。

4.8 新生兒暴露后預防 預防圍產期傳播最有效的方法是通過新生兒暴露后預防。暴露后預防包括乙型肝炎免疫球蛋白和出生時開始重組乙型肝炎疫苗接種。此療法已被證明預防圍產期傳播HBV的療效高達95%。

通過被動免疫，乙型肝炎免疫球蛋白提供了直接的保護。新生兒肌肉注射的劑量為0.5 ml。第1次免疫應該在出生后12 h內，肌肉注射劑量為0.5 ml，乙型肝炎疫苗應該與乙型肝炎免疫球蛋白同時在不同部位注射。

在加拿大，有幾個授權的乙型肝炎疫苗接種計劃表，第2和第3次接種疫苗的時間在省份之間可以不同。一般來說，第2和第3次疫苗大概在出生后的1個月和6個月 (第1和第2次疫苗接種至少隔4周，第2和第3次疫苗接種至少隔2個月，第1和第3次疫苗接種至少隔4個月)。乙型肝炎陽性產婦分娩的嬰兒和體質量低于2000 g的早產兒需要接種4針疫苗。

1～4個月的嬰兒在完成乙型肝炎疫苗接種計劃后需要檢測HBsAg和抗-HBs，對超過9～12個月的嬰兒評估是否形成了對疫苗的保護性免疫反應或是否需要對乙型肝炎感染進一步處理。

作為產科工作者，鼓勵患CHB的母親讓她們的孩子完成HBV免疫接種必不可少。在最近的一次不列顛哥倫比亞的隊列研究中，只有79%完成了暴露后預防，且有24%在暴露后預防后沒有受到適當的檢驗或失訪。

4.9 加拿大一級預防 1992年，世界衛生組織建議所有國家將乙型肝炎疫苗列入常規免疫計劃。加拿大已經接受了這一建議，一些省份在嬰兒期進行免疫接種，而另一些省份在青春期前進行免疫接種。然而現有的證據表明，指導嬰兒進行乙型肝炎疫苗接種全民化，能在最佳年齡提供最好的保護。推遲HBV免疫到青春期會錯過關鍵時期，在該時期獲得風險最大(90% vs 5%)，以及后遺癥的長期風險更高。加拿大兒科協會發表了聲明，呼吁在加拿大協調免疫計劃表，倡導嬰兒期接種HBV免疫普遍化。加拿大婦產科協會同意并響應加拿大協調免疫計劃表事宜的號召。

[本文首次發表于J Obstet Gynaecol Can, 2017, 39(3): 181-190]

引證本文：LIU HM, XIANG YC, LI HR, et al. An excerpt of hepatitis B and pregnancy (SOGC, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, 2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1663-1667. (in Chinese) 劉會敏， 相元翠， 栗浩然， 等. 《2017年加拿大婦產科醫師協會臨床實踐指南：乙型肝炎與妊娠》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1663-1667.

(本文編輯：葛 俊)

AnexcerptofhepatitisBandpregnancy(SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada, 2017)

LIUHuimin,XIANGYuancui,LIHaoran,etal.

(ZhengzhouCentralHospital,Zhengzhou450007,China)

hepatitis B; pregnancy; Canada; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.008

2017-06-15；

：2017-07-06。

劉會敏(1982-)，主治醫師，主要從事婦產科常見病、多發病的相關診療研究；相元翠(1986-)，主治醫師，主要從事婦產科常見病、多發病的診治研究。二者對本文貢獻相同，同為第一作者。

栗浩然，電子信箱： 290162936@qq.com。

R512.62

：B

：1001-5256(2017)09-1663-05