基因1b型慢性丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平與聚乙二醇干擾素抗病毒療效的關系

游春芳， 周利民， 鄧 薇

(自貢市第一人民醫(yī)院 感染科， 四川 自貢 643000)

基因1b型慢性丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平與聚乙二醇干擾素抗病毒療效的關系

游春芳， 周利民， 鄧 薇

(自貢市第一人民醫(yī)院 感染科， 四川 自貢 643000)

目的探討分析慢性丙型肝炎(CHC)患者血清鐵蛋白(SF)水平與PEG-IFNα-2a療效的相關性。方法選取2013年11月-2014年7月自貢市第一人民醫(yī)院收治的85例CHC患者，均給予PEG-IFNα-2a，180 μg，皮下注射，每周1次，同時聯(lián)合利巴韋林口服 10～15 mg·kg-1·d-1，療程48周，治療結束后隨訪24周。在0 周時檢測SF，在0、4、12、24、48及72周檢測HCV RNA以判斷療效。根據(jù)療效分為快速病毒學應答組(RVR)、早期病毒學應答組(EVR)、持續(xù)病毒學應答組(SVR)、無應答組、復發(fā)組；根據(jù)SF水平分為高SF組(≥400 ng/ml)與低SF組(<400 ng/ml)。計量資料多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關性分析。結果85例CHC患者中獲得RVR 36例(42.35%)，EVR 70例(82.35%)，SVR 68例(80.00%)，無應答15例(17.65%)，復發(fā)2例(2.35%)。NR組與復發(fā)組SF水平升高明顯，其中NR組SF水平[(1489.15±278.21)ng/ml]顯著高于RVR組[(398.12±252.45)ng/ml]、EVR組[(514.85±275.64)ng/ml]、SVR組[(486.45±251.60)ng/ml]，差異均有統(tǒng)計學意義(q值分別為10.826、10.151、10.614，P值均<0.01)。SF水平與PEG-IFN療效之間存在明顯的負相關(rs=-0.688，P<0.001)。低SF組的RVR(85.29% vs 13.73%)、EVR(100% vs 70.59%)和SVR(100% vs 66.67%)顯著優(yōu)于高SF組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.001)。結論CHC患者治療前SF水平與PEG-IFN抗病毒療效存在相關性，表明SF水平對CHC患者PEG-IFN抗病毒的療效具有一定的預測價值。

肝炎, 丙型, 慢性； 鐵蛋白質類； 干擾素α-2a； 治療

全球HCV感染率約為2.8%，抗HCV陽性率隨年齡增長逐漸上升。成人感染HCV后，約85%轉變?yōu)槁员透窝?CHC)，其中約20%發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌。PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林的治療是目前CHC抗病毒的標準方案[1]，有效的抗病毒治療可改善患者長期生存率與生活質量，降低HCV相關肝硬化、肝衰竭與肝細胞癌的發(fā)生率[2]。但PEG-IFNα在治療CHC中表現(xiàn)為一定的無應答或低應答率，其影響因素較多，故加強對這些因素的研究尤為重要。目前對PEG-IFN抗病毒治療療效的判斷，臨床上多采用轉氨酶水平、HCV RNA水平、HCV基因分型及宿主IL-28B基因[3-6]。國外研究[7]發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平可作為IFN持續(xù)病毒應答的獨立預測因素。本研究對基因1b型CHC患者SF水平與PEG-IFN抗病毒療效的相關性進行分析，以進一步探討SF水平對PEG-IFN療效的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年11月-2014年7月本院收治的85例CHC患者，其中男45例，女40例，年齡25～67歲，平均(43.52±8.95)歲。所有患者均符合2015年中華醫(yī)學會修訂的《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標準[8]，并排除以下情況：妊娠和哺乳婦女，1年內(nèi)接受過抗病毒或免疫抑制劑治療者，HIV及其他肝炎病毒感染者，酒精性或藥物性肝病，失代償期肝硬化，自身免疫性疾病，嚴重精神性疾病，惡性腫瘤，甲狀腺疾病，貧血，梗阻性黃疸，其他炎癥等。所有患者均為基因1b型且初次抗病毒治療。

1.2 治療方法 所有患者均給予PEG-IFNα-2a (派羅欣)，180 μg，皮下注射，每周1次，同時聯(lián)合利巴韋林，10～15 mg·kg-1·d-1，口服，療程48周，治療結束后隨訪24周。在0 周時檢測SF，在0、4、12、24、48及72周檢測HCV RNA以判斷療效。

1.3 檢測方法 SF應用意大利LIAISON全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測，HCV RNA應用上海楓林全自動PCR熒光分析儀檢測。按標準操作說明書進行SF、HCV RNA水平的檢測，所測得的數(shù)據(jù)由儀器自動記錄。以SF值400 ng/ml為界將患者分為高SF組(≥400 ng/ml)與低SF組(<400 ng/ml)。

1.4 療效判斷 (1)快速病毒學應答(RVR)：4周HCV RNA<50 IU/ml；(2)早期病毒學應答(EVR)：12周HCV RNA轉陰或下降>2 log；(3)持續(xù)病毒學應答(SVR)：治療結束至隨訪24周HCV RNA陰性；(4)無應答(NR)：24周HCV RNA下降<2 log；(5)病毒學突破：治療期間HCV RNA下降或轉陰，后又升高或陽轉；(6)復發(fā)：停藥后HCV RNA轉陽。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林的療效 所有患者經(jīng)過標準的抗HCV治療，獲得RVR 36例(42.35%)，EVR 70例(82.35%)，SVR 68例(80.00%)，無應答15例(17.65%)，復發(fā)2例(2.35%)。

2.2 不同療效組治療前SF水平比較 RVR組、EVR組、SVR組、NR組治療前SF水平分別是(398.12±252.45)ng/ml、(514.85±275.64)ng/ml、(486.45±251.60)ng/ml、(1489.15±278.21 )ng/ml，復發(fā)組僅2例(SF水平分別為1512、1226 ng/ml)。SF水平在5組間差異有統(tǒng)計學意義(F=35.948，P<0.001)。NR組與復發(fā)組SF水平升高明顯，其中NR組SF水平顯著高于RVR組、EVR組、SVR組，差異具有統(tǒng)計學意義(q值分別為10.826、10.151、10.614，P值均<0.01)，而RVR組、EVR組、SVR組之間SF水平差異均無統(tǒng)計學意義(q值分別為1.641、1.425、0.300，P值均>0.05)。

2.3 SF與PEG-IFN療效的相關性 采用Spearman秩相關進行分析，秩相關系數(shù)rs=-0.688，P<0.001，提示SF水平與PEG-IFN療效之間存在明顯的負相關。

2.4 低SF組與高SF組的療效比較 低SF組的RVR、EVR、SVR顯著優(yōu)于高SF組，且差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 低SF組與高SF組的療效比較[例(%)]

3 討論

PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療是目前CHC抗病毒的標準方案。本研究發(fā)現(xiàn)PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者，可達到較高的SVR(80%)。臨床試驗[9]結果顯示：PEG-IFNα-2a (180 μg )每周1次皮下注射，聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效觀察，SVR可達54%～56%。國內(nèi)梅蕾等[10]研究發(fā)現(xiàn)PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療基因1b型CHC患者的SVR為82.5%。可見我國CHC患者聯(lián)合抗病毒治療的療效顯著，但仍有20%CHC患者抗病毒療效差。因此借助某些預測因子來早期判斷療效具有重要意義。本研究通過相關性分析證明SF水平與PEG-IFN的療效存在相關性，提示臨床可根據(jù)SF水平早期預測IFN療效。

鐵蛋白是人體內(nèi)儲存鐵的一種形式，主要由肝細胞合成并儲存于胞漿，釋放到血液中的鐵蛋白稱為SF。HCV感染可使肝內(nèi)鐵聚集，SF水平升高明顯[11-12]。肝內(nèi)鐵過量可促進肝臟炎癥、氧化應激，并造成線粒體功能障礙[13-15]。國外研究發(fā)現(xiàn)治療前鐵代謝指標的改變有助于預測慢性病毒性肝炎對IFN的應答，特別是SF、肝臟鐵濃度對預測IFN療效有較高價值。多項研究[7,16-18]表明了SF對PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC效果的預測作用，結果發(fā)現(xiàn)SF基線水平高預示抗病毒治療效果不佳。龔玲等[19]研究也發(fā)現(xiàn)CHC抗病毒治療前低SF組患者對PEG-IFNα-2a的SVR顯著高于高SF組患者(P<0.05)。通過比較分析，本研究發(fā)現(xiàn)RVR組、SVR組治療前SF水平明顯低于無應答組、復發(fā)組；治療前低水平SF較高水平SF能獲得更好的RVR、EVR和SVR，提示高SF水平與PEG-IFN療效差及不穩(wěn)定有關。本研究結果與文獻報道基本一致，而且進一步明確了獲得SVR患者的SF水平。CHC患者治療前高SF水平影響IFN療效的機制目前尚不清楚，可能為過量鐵通過影響機體免疫系統(tǒng)對HCV的清除[20]，影響IFN活性的發(fā)揮；在促進病毒復制，促進氧自由基的產(chǎn)生進而加重炎癥損傷等方面影響IFN的療效。

綜上所述，CHC患者治療前SF水平與PEG-IFN的療效存在相關性，且低SF水平CHC患者PEG-IFN抗病毒治療的效果顯著，進而有利于臨床醫(yī)師篩選出合適的IFN治療對象；也有利于改善CHC患者生活質量，延長壽命，減輕家庭及社會的負擔，對指導CHC的臨床抗病毒治療具有非常重要的理論和實際意義。但影響PEG-IFN療效的因素尚多，比如種族、年齡、性別、病毒本身的因素[21](感染量、基因型、準株出現(xiàn)的頻度)、作用于病毒和宿主的外在因素(如飲酒、環(huán)境污染、合并其他病毒感染等)，以及治療時干擾素的劑量、用法和不同亞型及肝損傷的程度，均可能對應答結果產(chǎn)生影響，因此需進一步多因素分析協(xié)助判斷療效。

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引證本文：YOU CF, ZHOU LM, DENG W. Correlation between serum ferritin level and antiviral effect of pegylated interferon in chronic hepatitis C patients with genotype 1b[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1713-1716. (in Chinese) 游春芳， 周利民， 鄧薇. 基因1b型慢性丙型肝炎患者血清鐵蛋白水平與聚乙二醇干擾素抗病毒療效的關系[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1713-1716.

(本文編輯：王 瑩)

CorrelationbetweenserumferritinlevelandantiviraleffectofpegylatedinterferoninchronichepatitisCpatientswithgenotype1b

YOUChunfang,ZHOULimin,DENGWei.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstPeople′sHospitalofZigong,Zigong,Sichuan643000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between serum ferritin (SF) level and antiviral effect of pegylated interferon-α-2a (Peg-IFNα-2a) in chronic hepatitis C (CHC) patients.MethodsA total of 85 CHC patients who were admitted to The First People′s Hospital of Zigong from November 2013 to July 2014 were enrolled and treated with subcutaneous injection of Peg-IFNα-2a 180 μg once a week combined with oral ribavirin 10-15 mg·kg-1·d-1. The course of treatment was 48 weeks and the patients were followed up for 24 weeks after the treatment ended. SF was measured at week 0, and HCV RNA was measured at weeks 0, 4, 12, 24, 48, and 72 to evaluate therapeutic outcome. According to the therapeutic outcome, the patients were divided into rapid virologic response (RVR) group, early virologic response (EVR) group, sustained virologic response (SVR) group, no response group (NR group), and recurrence group; according to the SF level, the patients were divided into high-SF group (≥400 ng/ml) and low-SF group (<400 ng/ml). An analysis of variance was used for comparison of continuous data between groups, and SNK-qtest was used for comparison between any two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and Spearman rank correlation was used for correlation analysis.ResultsOf all patients, 36 (42.35%) achieved RVR, 70(82.35%) achieved EVR, 68 (80.00%) achieved SVR, 15 (17.65%) had no response, and 2 (2.35%) experienced recurrence. The NR group and recurrence group had a significant increase in SF level, and the NR group had a significantly higher SF level than RVR group (1489.15±278.21 ng/ml vs 398.12±252.45 ng/ml,q=10.826,P<0.01), EVR group (1489.15±278.21 ng/ml vs 514.85±275.64 ng/ml,q=10.151,P<0.01), and SVR group (1489.15±278.21 ng/ml vs 486.45±251.60 ng/ml,q=10.614,P<0.01). SF level was negatively correlated with the therapeutic effect of PEG-IFN (rs=-0.688,P<0.001). Compared with the high-SF group, the low-SF group had a significantly higher proportion of patients who achieved RVR (85.29% vs 13.73%,P<0.001), EVR (100% vs 70.59%,P<0.001), or SVR (100% vs 66.67%,P<0.001) and a significantly lower proportion of patients who had no response (0 vs 29.41%,P<0.001).ConclusionIn CHC patients, SF level before treatment is correlated with the antiviral effect of PEG-IFN, suggesting that SF level can predict the antiviral effect of PEG-IFN in CHC patients.Keywords：hepatitis C, chronic; ferritins; interferon alfa-2a; therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.016

2017-03-08；

2017-04-05。

游春芳(1983-)，女，主治醫(yī)師，主要從事肝病研究。

R512.63

：A

：1001-5256(2017)09-1713-04