術前血小板與淋巴細胞比值對肝細胞癌患者預后影響的Meta分析

李志斌， 肖冬生， 宋 偉

(1 江西省共青城市人民醫院 普通外科， 江西 共青城 332020；2 南昌大學第二附屬醫院 肝膽外科， 南昌 330000)

術前血小板與淋巴細胞比值對肝細胞癌患者預后影響的Meta分析

李志斌1， 肖冬生1， 宋 偉2

(1 江西省共青城市人民醫院 普通外科， 江西 共青城 332020；2 南昌大學第二附屬醫院 肝膽外科， 南昌 330000)

目的系統評價術前外周血血小板/淋巴細胞比值(PLR)對肝細胞癌(HCC)患者預后的影響。方法計算機檢索Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普及萬方數據庫，收集關于術前PLR與HCC預后相關性的研究。檢索時限截至2017年1月，由2名研究者根據納入與排除標準對文獻進行獨立篩選、提取資料和評價質量后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，各研究間的異質性分析采用χ2檢驗。結果納入符合標準的文獻18篇，共4193例患者。Meta分析結果顯示，高PLR組患者的總生存率明顯低于低PLR組[HR=1.74,95%可信區間(95%CI): 1.42～2.14,P<0.001] ，高PLR組患者的無瘤生存率或無復發生存率明顯低于低PLR組(HR=1.76, 95%CI: 1.56～1.98,P<0.001)。亞組分析結果顯示，在種族(亞洲人、高加索人)、治療方法(手術、化療、綜合治療)、樣本量(≥200、<200)、PLR截斷值(≥150、<150)及NOS評分(≥7、<7)等方面，高PLR組患者均明顯低于低PLR組(P值均<0.05)。結論術前外周血高PLR與HCC患者的不良預后密切相關，PLR可作為評價HCC患者預后的指標。

肝腫瘤； 血小板與淋巴細胞比值； 預后； Meta分析

肝細胞癌(HCC)是目前臨床上最常見的惡性腫瘤之一，據統計，在全球范圍內，每年大約有692 000例新發HCC，占癌癥相關死亡的第3位[1]。盡管目前治療HCC的手段多樣，包括肝切除術、肝動脈化療栓塞術、射頻消融、肝移植及以索拉非尼為代表的靶向治療藥物等，其中肝切除和肝移植是主要的根治方法，但其總體生存率仍較低，主要由于術后較高的復發率和肝內轉移[2]。因此，尋找有效的HCC預后指標，有助于實行個體化治療，改善HCC患者的預后，也是目前臨床上亟需解決的問題。

系統性炎癥反應在腫瘤發生和發展中起重要作用[3]。近年來，一系列炎癥因子如CRP、格拉斯哥預后評分、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值(platelet lymphocyte ratio, PLR)和淋巴細胞與單核細胞比值被證實與肝癌、胰腺癌等多種實體腫瘤的預后相關[4-7]。PLR作為反映全身炎性反應嚴重程度的有效指標，已成為近年來的研究熱點。研究[8]表明，血小板在炎癥反應過程中發揮多種作用。血小板升高可通過促進新血管形成和黏附分子的產生而促進腫瘤的進展[9]。相反，淋巴細胞則是抗腫瘤免疫的重要組成部分，可釋放一系列細胞因子，從而激活抗腫瘤免疫。此外，PLR升高與多種腫瘤患者的不良預后密切相關[10-12]。然而，PLR在HCC患者預后中的作用尚存在爭議。一些研究[13-14]表明術前PLR并不能預測HCC患者的術后總生存率(overall survival, OS)和無復發生存率(recurrence-free survival, RFS)。因此，本研究旨在通過Meta分析明確術前外周血PLR與HCC患者預后的關系。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究對象為經病理確診的HCC患者；(2)涉及術前PLR與HCC預后關系的研究；(3)提供研究所需的預后指標：OS、無瘤生存率(disease-free survival, DFS)或RFS；(4)提供足夠的數據直接獲取或者間接計算出風險比(HR)及95%可信區間(95%CI)；(5)提供PLR的截斷值(cut-off值)。

1.1.2 排除標準 (1)綜述、評論、病例報告及會議摘要；(2)研究未提供足夠的數據計算HR及95%CI；(3)重復發表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普及萬方數據庫，收集2017年1月以前發表的關于術前PLR與HCC預后相關性的文獻。英文檢索詞包括：“hepatocellular carcinoma” or “HCC” or “liver cancer” or “liver tumor” or “liver neoplasms” or “liver cell carcinoma”, “platelet lymphocyte ratio” or “PLR” or “platelet to lymphocyte ratio” or “platelet-lymphocyte ratio”, “prognostic” or “prognosis” or “survival” or “recurrence” or “outcome”；中文檢索詞包括：“肝癌”、“血小板與淋巴細胞比值”。檢索遵循Cochrane Handbook，采用主題詞與自由詞相結合的方式。此外，通過參考文獻手工檢索相關文獻。

1.3 資料提取 由2名研究者獨立提取相關信息，并交叉核對結果。如遇分歧，通過協商解決。提取內容主要包括：研究的基本信息(第一作者、發表日期、研究設計、研究地區、研究人群的種族、分析方法)、研究對象特征(樣本量、年齡、性別、腫瘤分期、治療方法、PLR截斷值、隨訪時間)以及結局指標(OS、DFS和RFS的HR及其95%CI)。

1.4 文獻質量評價 參照紐卡斯爾-渥太華量表 (Newcastle-Ottawa scale, NOS) 對文獻的質量進行評價。包括研究對象選擇(0～4分)、組間可比性(0～2分)和結果評價(0～3分)3個部分，共計9分。NOS量表評分≥7分為高質量研究。2名研究者獨立進行質量評價，如遇分歧則通過討論或第3名研究者評價。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。分析各研究間的異質性采用χ2檢驗，如研究結果間無異質性(P>0.05,I2<50%)，采用固定效應模型；如研究結果間存在異質性(P<0.05,I2>50%)，采用隨機效應模型，并探索其異質性的來源，必要時行亞組分析或敏感性分析。對于HR及95%CI的獲取，通過從納入研究中直接獲取或根據Kaplan-Meier生存曲線計算[15-16]；采用log(HR)及標準誤合并HR。當納入的研究較多時(>11篇)，通過漏斗圖檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻納入結果 初步檢出相關文獻119篇。通過剔除重復文獻、閱讀文題、摘要以及全文后，最終納入18篇文獻[14,17-33]，其中英文文獻17篇，中文文獻1篇。文獻篩選情況詳見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的18篇文獻共包含4193例HCC患者，樣本量在80～434不等。發表年限主要為2012年-2016年，12篇來自中國，2篇來自英國，2篇來自美國，1篇來自日本，1篇來自新加坡。18篇文獻中，17篇文獻評價了PLR與OS的關系，10篇文獻評價了PLR與DFS/RFS的關系。各項研究中的PLR截斷值在87.87～300不等。在方法學質量方面，NOS評分≥7分10篇，<7分7篇。納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入文獻的一般特征

注：NA，未提供

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HCC患者PLR和OS的相關性 共有17篇文獻[14,17-22,24-33]報道了外周血PLR與HCC患者OS的數據，共納入3779例HCC患者。由于各研究結果間存在明顯的異質性(I2=87%，P<0.001)，采用隨機效應模型對數據進行合并。結果顯示：高PLR組患者的OS明顯低于低PLR組(HR=1.74，95% CI：

1.42～2.14，P<0.001)(圖2)。為了探索異質性的來源，對種族、治療方法、樣本量、不同研究的PLR截斷值以及NOS評分進行了亞組分析。結果顯示，不論種族(亞洲人、高加索人)、治療方法(手術、化療、綜合治療)、樣本量(≥200、<200)、PLR截斷值(≥150、<150)及NOS評分(≥7、<7)，高PLR組患者OS均明顯低于低PLR組(P值均<0.05)(表2)。

2.3.2 HCC患者PLR和DFS/RFS的相關性 共有10篇文獻[14, 18, 19, 21, 23-26, 30, 33]報道了外周血PLR與HCC患者DFS/RFS的數據。各研究結果間無明顯異質性(I2=25%，P=0.21)，采用固定效應模型對數據進行合成。結果顯示：高PLR組患者的DFS/RFS明顯低于低PLR組(HR=1.76，95%CI：1.56～1.98，P<0.001)(圖3)。

圖2 PLR與HCC患者OS關系的Meta分析森林圖

亞組研究數患者例數效應模型HR(95%CI)P值異質性檢驗I2(%)Ph總體分析173779隨機1．74(1．42～2．14)<0．00187<0．001種族 亞洲人133298隨機1．77(1．39～2．26)<0．00189<0．001 高加索人4481固定1．42(1．17～1．72)<0．001280．240治療方法 化療3545固定1．77(1．43～2．21)<0．001400．190 手術81846隨機1．90(1．42～2．54)<0．001570．020 綜合治療61388隨機1．45(1．12～1．89)0．00586<0．001樣本量 <2008981固定1．62(1．38～1．90)<0．001360．140 ≥20092798隨機1．64(1．25～2．14)<0．00190<0．001PLR截斷值 <15081964隨機1．59(1．20～2．10)0．00188<0．001 ≥15091815隨機1．89(1．44～2．47)<0．001630．005NOS評分 <771604隨機1．65(1．21～2．26)0．00287<0．001 ≥7102175固定1．70(1．50～1．93)<0．00100．500

圖3 PLR與HCC患者DFS或RFS關系的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析和發表偏倚 為了評價單個研究對整體結果的影響，進行了敏感性分析，即每次剔除一個研究，并觀察其是否會影響整體結果。結果顯示，沒有研究會顯著影響整體結果，證實結果具有穩定性。對OS進行漏斗圖分析，圖像左右不對稱。提示納入的研究潛在發表偏倚的風險較大(圖4)。

圖4 HCC患者OS的發表偏倚漏斗圖

3 討論

炎癥是腫瘤的十大特征之一。腫瘤相關炎性細胞作為腫瘤微環境的構成因素之一，能夠促進腫瘤細胞增殖、侵襲及轉移，在腫瘤發生發展中起著重要作用。腫瘤相關炎性細胞的改變反映了機體對腫瘤引起的炎性反應的程度，而較高的全身炎性反應往往是預后不良的標志[3]。HCC已被證實為一種炎癥誘導的腫瘤，約80%的HCC與慢性HBV或HCV感染有關[34]，其發生過程主要包括3個階段，即肝炎、肝硬化和HCC。目前認為，腫瘤大小、腫瘤浸潤深度(T分期)、淋巴結情況(N分期)、TNM 分期、腫瘤分化程度、腫瘤切緣和血清AFP均是HCC預后的影響因素。然而，大部分評價指標均取決于HCC術后的病理結果，因此，目前的研究重點是試圖通過術前發現新的標志物來預測HCC患者預后。

研究表明，術前高PLR與HCC患者的不良預后和臨床病理特征密切相關。Tian等[32]研究表明術前PLR水平升高是HBV相關HCC患者的低OS的獨立預測因子。同樣，Fan等[22]發現高PLR與經肝動脈化療栓塞術治療的HCC患者的不良預后和轉移明顯相關。此外，由于PLR只需血常規結果即可計算得出，具有廉價、更穩定及可重復性等特點，因此，有望成為判斷HCC預后的標志物和治療的靶點。本研究首次探索了術前PLR與HCC患者預后的相關性。

本研究納入18篇文獻共4193例HCC患者。結果表明術前高PLR與HCC患者的低OS和DFS/RFS密切相關。亞組分析顯示，不論種族、治療方法、樣本量、PLR截斷值及NOS評分，與低PLR的HCC患者相比，高PLR往往預示著不良的OS。

高PLR和HCC不良預后的具體機制尚不清楚。然而，越來越多的證據表明全身性炎癥通過遺傳突變、基因組不穩定性、表觀遺傳修飾、腫瘤轉移、癌細胞增殖、血管生成和血源性轉移在腫瘤發生和進展中發揮重要作用[35-36]。癌癥相關炎癥可通過募集免疫抑制細胞如調節性T淋巴細胞和骨髓衍生的抑制細胞來抑制抗腫瘤免疫，導致腫瘤進展[37]。大量研究[38]表明微環境的炎癥可影響腫瘤的細胞增殖和存活。由于大多數HCC患者與慢性HBV或HCV感染有關，因此，患者會經歷慢性的炎癥過程。PLT作為細胞因子的重要來源，可以保護腫瘤細胞免受自然殺傷介導的裂解，從而促進腫瘤的轉移[39]。此外，血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子和肝細胞生長因子可以增強腫瘤細胞的轉移能力[40]。相反，淋巴細胞在抗腫瘤免疫應答中發揮重要作用。腫瘤浸潤淋巴細胞作為重要的免疫細胞，在抗腫瘤免疫應答中發揮重要作用[41]。在HCC患者中，CD4+T淋巴細胞浸潤增加與較低的復發率和更好的預后相關[42]。然而，Schreiber等[43]報道了腫瘤細胞可以通過分泌免疫抑制性細胞因子如血管內皮生長因子、TGFβ、IL-10來減少細胞毒性T淋巴細胞浸潤。總之，PLR聯合PLT和淋巴細胞的效應可以預測HCC患者的預后。

然而，本研究仍存在一定的局限性：(1)存在顯著的異質性，對種族、治療方法、樣本量、PLR截斷值及NOS評分進行亞組分析，未找出異質性的來源，因此，這種異質性的來源可能是多種因素的聯合效應；(2)不同研究中PLR的截斷值不同，不能達成統一的標準，可能會影響本研究的結果；(3)所有納入研究均為回顧性研究，可能存在一定的偏倚風險； (4)部分研究無法直接獲取HR及95%CI，而是通過其生存曲線提取HR估計。

綜上，術前外周血高PLR與HCC患者的不良預后密切相關。因此，術前PLR可作為判斷HCC預后的潛在標志物。然而，鑒于此結論仍存在一定的局限性，在今后的研究中，還需設計完善、前瞻性大樣本的研究來進一步證實。

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引證本文：LI ZB, XIAO DS, SONG W. Prognostic value of preoperative platelet-to-lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma: a Meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1734-1739. (in Chinese) 李志斌， 肖冬生， 宋偉. 術前血小板與淋巴細胞比值對肝細胞癌患者預后影響的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1734-1739.

(本文編輯：王 瑩)

Prognosticvalueofpreoperativeplatelet-to-lymphocyteratioinpatientswithhepatocellularcarcinoma:aMeta-analysis

LIZhibin,XIAODongsheng,SONGWei.

(DepartmentofGeneralSurgery,GongqingchengPeople′sHospital,Gongqingcheng332020,China)

ObjectiveTo systematically investigate the prognostic value of preoperative platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsMedline, EMBASE, Cochrane Library, CNKI, CBM, VIP, and Wanfang Data were searched for studies assessing the association between preoperative PLR and prognosis of HCC published up to January 2017. Two reviewers independently screened the articles according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality, and then a meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. The chi-square test was used for the analysis of heterogeneity between studies.ResultsA total of 18 articles with 4193 patients were included. The meta-analysis showed that compared with those with low PLR, patients with high PLR had significantly lower overall survival (OS) rate (hazard ratio [HR]=1.74, 95% confidence interval [CI] 1.42-2.14,P<0.001) and disease-free survival rate or relapse-free survival rate (HR=1.76, 95%CI: 1.56-1.98,P<0.001). The subgroup analysis revealed that patients with high PLR had significantly shorter OS than those with low PLR, regardless of race (Asian or Caucasian), treatment method (surgery, chemotherapy, or multimodality therapy), sample size (≥200 or <200), cut-off value of PLR (≥150 or <150), and NOS score (≥7 or <7) (allP<0.05).ConclusionHigh preoperative PLR is closely associated with poor prognosis of HCC patients, suggesting that PLR might be a prognostic factor in HCC patients.

liver neoplasms; platelet to lymphocyte ratio; prognosis; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.021

2017-03-27；

：2017-04-13。

李志斌(1979-)，男，主治醫師，主要從事普通外科疾病診治方面的研究。

肖冬生，電子信箱：419252594@qq.com。

R735.7

：A

：1001-5256(2017)09-1734-06