甲狀腺激素聯(lián)合B型腦鈉肽檢測(cè)對(duì)急性心力衰竭患者預(yù)后的影響

全軍民 姚琪 陶袁 邱樑 周林麗 陳浩 俞林 呂峰 曲迪 潘金安

甲狀腺激素聯(lián)合B型腦鈉肽檢測(cè)對(duì)急性心力衰竭患者預(yù)后的影響

全軍民 姚琪 陶袁 邱樑 周林麗 陳浩 俞林 呂峰 曲迪 潘金安

目的 探討甲狀腺激素聯(lián)合B型腦鈉肽(BNP)檢測(cè)對(duì)急性心力衰竭（AHF）患者預(yù)后的影響。方法 納入AHF患者619例，入院后測(cè)定甲狀腺激素、BNP。根據(jù)患者隨訪(fǎng)結(jié)果分為死亡組和生存組。應(yīng)用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型、ROC曲線(xiàn)和Kap lan-Meier生存曲線(xiàn)分析甲狀腺激素和BNP與全因死亡的關(guān)系。結(jié)果 低T3綜合征（LT3S）發(fā)生率為44.4%。在（19±13）個(gè)月隨訪(fǎng)期間，死亡204例（32.9%）。Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示年齡（HR=1.033，95%CI：1.017～1.049，P＜0.01），游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）（HR=0.489，95%CI：0.384～0.628，P＜0.01）、BNP（HR=2.136，95%CI：1.114～4.126，P＜0.01）和肌酐（HR=1.002，95%CI：1.001～1.003,P＜0.05）是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)FT3（≤2.72p mol/L）和BNP（＞2 230p g/ml）的切點(diǎn)，Kap lan-Meier生存曲線(xiàn)分析顯示低FT3（≤2.72 p mol/L）/高BNP（＞2 230p g/ml）組患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最高（HR=7.247，95%CI：3.993～13.152，P＜0.01）。結(jié)論FT3是AHF患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低FT3/高BNP患者遠(yuǎn)期預(yù)后更差。

急性心力衰竭 游離三碘甲狀腺原氨酸 B型腦鈉肽 預(yù)后

據(jù)OPTIMEIZE-HF注冊(cè)研究報(bào)告，30%的心力衰竭住院患者在60～90d再入院，期間有9%的患者死亡[1]。尤其是急性心力衰竭（AHF）發(fā)作，住院期間病死率為4%～10%[2]，5年病死率更是高達(dá)50%～60%[3]。一些嚴(yán)重心力衰竭患者，會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能改變，主要表現(xiàn)為血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平降低、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）正?；蚪档?，臨床上稱(chēng)為低T3綜合征（LT3S）,又稱(chēng)非甲狀腺病態(tài)綜合征（NTIS）[4]。據(jù)報(bào)道在慢性心力衰竭患者中LT3S發(fā)生率為30%左右，并與預(yù)后差相關(guān)[5]。對(duì)于心力衰竭患者而言，B型腦鈉肽（BNP）水平越高意味著預(yù)后越差，心源性死亡可能性越大[6-7]。本研究旨在探討甲狀腺激素聯(lián)合BNP檢測(cè)對(duì)AHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2010年6月至2014年6月在本院心內(nèi)科住院的AHF患者619例，其中男320例，女299例，年齡32～94（73.9±11.5）歲。所有入選者均符合2010年中國(guó)AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。LT3S診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：FT3低于正常，F(xiàn)T4、TSH正常或降低，或FT4降低，F(xiàn)T3、TSH正常（FT3正常參考值范圍3.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T4為12.00～22.00pmol/L，TSH為0.27～4.20mU/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、近半年內(nèi)接受胺碘酮或類(lèi)固醇類(lèi)藥物治療者。排除亞臨床甲狀腺功能減退（FT3、FT4正常，TSH增高）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（FT3、FT4正常，TSH降低）、甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進(jìn)者。

1.2 方法 患者入院24h內(nèi)清晨空腹抽取靜脈血，采用日本日立7600自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)，采用日本希森美康XE-2100血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)，采用美國(guó)雅培I2000SR全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀測(cè)定甲狀腺激素、BNP、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。甲狀腺激素檢測(cè)試劑盒分別為美國(guó)雅培公司配套產(chǎn)品（T3批號(hào)：188 569-01；T4批號(hào)：188 364-02；FT3批號(hào)：124-419-01；FT4批號(hào)：125 827-03；TSH批號(hào)：13781103）。BNP試劑盒為美國(guó)羅氏診斷有限公司產(chǎn)品（批號(hào)：50515M500）。hs-CRP試劑盒為深圳國(guó)賽生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品（批號(hào)：0351150402）。通過(guò)電話(huà)訪(fǎng)問(wèn)及回顧患者再入院就診記錄了解患者的生存情況，并記錄全因死亡（指患者在隨訪(fǎng)期間死亡，包括心因性死亡及非心因性死亡），與患者家屬及醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行核實(shí)確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用單因素、多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估FT3、BNP等因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。采用ROC曲線(xiàn)確定FT3、BNP區(qū)分生存/死亡的最佳切點(diǎn)。采用Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析隨訪(fǎng)期間事件發(fā)生的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 AHF患者隨訪(fǎng)結(jié)果及分組后一般資料比較 619例AHF患者發(fā)生LT3S 275例（44.4%）。在6～49（19±13）個(gè)月隨訪(fǎng)期間，死亡214例（34.6%），失訪(fǎng)33例（5.3%）。根據(jù)患者生存與否分為生存組、死亡組，兩組患者性別、住院天數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），年齡、住院次數(shù)、隨訪(fǎng)時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。與生存組相比，死亡組高血壓、糖尿病發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但腎功能不全發(fā)生率更高（P＜0.01）。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，與生存組相比，死亡組患者血清白蛋白、Hb、T4、FT3水平偏低（P＜0.05或0.01），而B(niǎo)NP、hs-CRP、尿酸、肌酐水平偏高（均P＜0.01）。兩組FPG、血電解質(zhì)、T3、FT4、TSH比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 FT3與BNP、T3等因素的相關(guān)性分析和Cox回歸分析 校正年齡和性別后，F(xiàn)T3與T3、FT3與 FT4、FT4與T3、BNP與TSH間均呈正相關(guān)（r2=0.67、0.58、0.21、0.06, P＜0.01或0.05）。BNP與FT3呈負(fù)相關(guān)（r2=0.12,P＜0.01）,BNP與T3和FT4均無(wú)相關(guān)性（r2=0.09、0.075，均P＞0.05）。單因素Cox回歸分析顯示，F(xiàn)T3、BNP是影響總生存率的預(yù)測(cè)因子。校正性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、血糖、血脂、甲狀腺功能、腎功能、BNP、hs-CRP、Hb等影響遠(yuǎn)期生存率的因素，多因素Cox回歸分析顯示年齡、FT3、BNP、肌酐均是影響全因病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。即FT3每下降1pmol/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加51.1%。

表3 單因素及多因素死亡危險(xiǎn)因素分析

2.4 FT3、BNP對(duì)遠(yuǎn)期全因死亡影響的ROC曲線(xiàn)和Kaplan-Meier分析 見(jiàn)圖1-3。

圖1 AHF患者在隨訪(fǎng)期間BNP、FT3預(yù)測(cè)全因死亡的ROC曲線(xiàn)圖

圖2 AHF患者分別根據(jù)BNP分組（切點(diǎn)2230pg/ml）、FT3分組（切點(diǎn)2.72pmol/L）的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

圖3 AHF患者根據(jù)BNP（切點(diǎn)2230pg/mL）和FT3（切點(diǎn)2.72pmol/L）分為4組的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

由圖1-3可見(jiàn)，選擇2.72 pmol/L為FT3的最佳切點(diǎn)，預(yù)測(cè)全因死亡的靈敏度為42%，特異度為66%，AUC為 0.616（95%CI：0.569～0.662，P＜0.01）；選擇2 230pg/ml為BNP的最佳切點(diǎn)，預(yù)測(cè)全因死亡的靈敏度為42%，特異度為80%，AUC為0.633（95%CI：0.585～0.681，P＜0.01）。以BNP=2 230pg/ml為切點(diǎn)將患者分為高、低BNP組，高BNP組患者的全因病死率明顯高于低BNP（HR=2.9，95%CI：2.008～4.200，P＜0.01）。以FT3=2.72pmol/L為切點(diǎn)將患者分為高、低FT3組，低FT3組患者的全因病死率高于高FT3組（HR=1.743，95%CI：1.414～2.148，P＜0.01）；根據(jù)BNP（切點(diǎn)2 230pg/ml）和FT3（切點(diǎn)2.72pmol/L）將患者分為4組：高FT3/低BNP組、低FT3/低BNP組、高FT3/高BNP組和低FT3/高BNP組，采用Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析各組全因病死率，其中，低FT3/高BNP組全因病死率高于其他3組（HR=7.247, 95%CI:3.993～13.152，P＜0.01），在全因病死率中高FT3/高BNP組和低FT3/低BNP組分別位居第2、第3，這3組的全因病死率與高FT3/低BNP組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

3 討論

在不少研究中LT3S被認(rèn)為是心力衰竭、急性心肌梗死等危重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[5,8]，但既往報(bào)道的心力衰竭患者主要為慢性心力衰竭，AHF患者少見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)619例AHF患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LT3S 275例，發(fā)病率為44.4%。文獻(xiàn)報(bào)道慢性心力衰竭患者LT3S發(fā)生率約為30%[5]。張振宇等[9]的一項(xiàng)240例AHF患者研究顯示，LT3S發(fā)生率為29.2%，本研究LT3S發(fā)生率與上述研究相近。

本研究中死亡組的FT3水平明顯低于生存組，F(xiàn)T3與BNP呈負(fù)相關(guān)，多因素Cox回歸分析顯示，F(xiàn)T3為獨(dú)立于BNP和其他心血管危險(xiǎn)因素的死亡預(yù)測(cè)因子。將BNP、FT3結(jié)合在Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析，其預(yù)后預(yù)測(cè)效能更為明顯，低FT3/高BNP組患者病死率最高，而高FT3/低BNP組病死率最低，并可以觀察到BNP相對(duì)較低但FT3水平低者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，同樣FT3水平高而B(niǎo)NP水平升高者為死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果與Chuang等[10]的研究相似，Chuang在研究中應(yīng)用的是N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）和T3，而本研究采用BNP和FT3。BNP和FT3的預(yù)后預(yù)測(cè)機(jī)制可能不一致。隨著心功能的下降，BNP分泌增加，其血漿濃度與疾病嚴(yán)重程度、血流動(dòng)力學(xué)受損，以及神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗系統(tǒng)激活（包括腎上腺素，腎素-血管緊張素-醛固酮，內(nèi)皮素，細(xì)胞因子系統(tǒng)）相關(guān)[11]。不少研究對(duì)心力衰竭患者BNP水平升高的預(yù)后預(yù)測(cè)作用作出了病理生理解釋[12-13]。BNP水平受腎功能影響，但BNP預(yù)測(cè)心血管事件與腎功能受損程度關(guān)系不大[8]。

T3主要存在于肝臟，由T45’位脫碘轉(zhuǎn)化而成。FT3是外周組織（包括肝、腎、肌肉）功能紊亂的指標(biāo)，不能被認(rèn)為是心肌生物標(biāo)記物。在AHF等危重癥中，LT3S的產(chǎn)生可能是因?yàn)閼?yīng)激狀態(tài)下，兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素分泌增加，TSH反射性分泌減少，同時(shí)脫碘酶D1和D2活性降低而D3活性增加從而使T3合成減少或分解增加。同時(shí)心肌組織中，甲狀腺素的攝取減少而T3分解增加[14-15]。另外，甲狀腺素受體增加，從而與T3親和力較高，導(dǎo)致血漿中的T3水平進(jìn)一步下降[16]。

FT3水平下降對(duì)心血管功能產(chǎn)生以下影響：甲狀腺激素對(duì)心肌細(xì)胞的“營(yíng)養(yǎng)作用”降低，可直接抑制心肌收縮力，降低Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，全身血管阻力增加，舒張狀態(tài)時(shí)冠狀動(dòng)脈阻力增加，灌注減少，紅細(xì)胞2,3二磷酸酯減少，細(xì)胞氧釋放降低，加重心肌缺血，進(jìn)一步促進(jìn)心功能惡化。循環(huán)中的活性甲狀腺激素下降對(duì)心力衰竭患者的病理生理作用被其他研究佐證。終末期充血性心力衰竭患者接受大劑量T3靜脈注射后全身血管阻力下降，心輸出量增加[17]。同樣擴(kuò)張型心肌病患者經(jīng)短期合成T3替代治療后，神經(jīng)內(nèi)分泌狀況明顯改善，去甲腎上腺素、醛固酮、BNP分泌減少，心功能好轉(zhuǎn)[18]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，低T3水平可能是病理狀況的反映，而不是適應(yīng)性改變[19]。其會(huì)影響心臟重塑，導(dǎo)致心功能惡化。

本研究發(fā)現(xiàn)死亡組患者的血肌酐和血尿酸明顯高于生存組，慢性腎功能改變可能是伴隨心力衰竭病程進(jìn)展的一個(gè)重要因素。心力衰竭時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活可影響腎臟的濾過(guò)功能，調(diào)節(jié)水鈉代謝平衡是其主要的病理生理基礎(chǔ)。隨著心力衰竭病程的進(jìn)展，腎臟作為體內(nèi)最重要的水鈉代謝器官其腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）逐漸下降。

本研究顯示FT3結(jié)合BNP較單一應(yīng)用BNP能提供更多的預(yù)后信息。低FT3/高BNP患者預(yù)后更差，這有助于臨床決策和危險(xiǎn)分層。Kociol等[20]對(duì)急性失代償心力衰竭患者入院和出院前監(jiān)測(cè)BNP用于預(yù)測(cè)心源性死亡和全因性死亡。心力衰竭患者住院期間多次檢測(cè)FT3和BNP對(duì)病情的治療性監(jiān)測(cè)作用和對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響有待大規(guī)模的研究來(lái)驗(yàn)證。

總之，F(xiàn)T3是獨(dú)立于BNP和其他心血管危險(xiǎn)因素的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，結(jié)合BNP更有助于AHF患者的危險(xiǎn)分層和遠(yuǎn)期預(yù)后判斷。

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QUAN Junmin,YAO Qi,TAO Yuan,et al.Department of Cardiology,Shengzhou People's Hospital,the First Affiliated Hospital of Zhejiang University Shengzhou Branch,Shengzhou 312400,China

Acute heartfailure Free triiod othyronin B-typ e natriuretic p ep tid es Prog nosis

2016-06-25）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-557

紹興市衛(wèi)生計(jì)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016CX027）

312400嵊州市人民醫(yī)院（浙大一院嵊州分院）心內(nèi)科

全軍民，E-mail：hps225@126.com

【 Abstract】 Objective To assess the p rog nostic value of thyroxin comb ined with B-typ e natriuretic p ep tid e (BNP)in p atients with acute heartfailure(AHF). Methods A totalof619 AHF p atients were includ ed in this stud y.Thyroid hormone p rofile, BNP were measured within 24h after ad mission.The p atients were d ivid ed into survivalg roup and non-survivalg roup.Using Cox hazard s mod el,receiver op erating characteristic curve and Kap lan-Meier survival analysis,the correlation of thyroid hormone levels and BNP with all-cause mortalities of p atients was assessed. Results The incid ence of low triiod othyronine synd rome (LT3S)in p atients with AHF was 44.4%.At the med ian follow-up time of 19±13 months,204 p atients(32.9%)were d ied. Multivariate Cox reg ression analysis showed that age(HR=1.033,95%CI:1.017-1.049,P＜0.01),FT3(HR=0.489,95%CI: 0.384-0.628,P＜0.01),BNP (HR=2.136,95%CI:1.114-4.126,P＜0.01)and serum creatinine (HR=1.002,95%CI:1.001-1.003, P＜0.05)were ind ep end entp red ictors for all-cause mortality.Based on the cut-off value of FT3(≤2.72 pmol/L)and BNP(＞2 230 p g/ml),Kap lan-Meier analysis p rovided the sig nificantprog nostic information with the hig hestrisk ofall-cause death(HR=7.247, 95%CI:3.993-13.152,P＜0.01)in the low FT3(≤2.72 pmol/L)/hig h BNP(＞2 230p g/ml)g roup.Conclusion FT3levels ap pear to b e ind ep end ent p red ictor for all-cause mortalities among AHF p atients,and low FT3 and hig h BNP levels p red icts a worse long-term outcome.