肺炎伴甲狀腺亢進(jìn)患者發(fā)生DRESS1例

金華良 王利民 葉健

●病例報(bào)告

肺炎伴甲狀腺亢進(jìn)患者發(fā)生DRESS1例

金華良 王利民 葉健

藥物疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀綜合征（drugrashwitheosinophiliaand systemicsymptom,DRESS）是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，表現(xiàn)為泛發(fā)的皮丘疹、發(fā)熱、血液學(xué)異常及內(nèi)臟損害[1]。DRESS最常見(jiàn)的內(nèi)臟損害表現(xiàn)為肝炎，其它臟器如腎臟、肺累及相對(duì)少見(jiàn)。甲硫咪唑臨床常用于甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）治療，發(fā)生過(guò)敏性皮膚反應(yīng)很常見(jiàn)（瘙癢癥、皮疹或風(fēng)疹），但這些皮膚反應(yīng)大部分是輕微的，很少有報(bào)道發(fā)生DRESS。現(xiàn)報(bào)道1例肺炎伴甲亢患者治療中出現(xiàn)DRESS的臨床資料和診治體會(huì)。患者 男，78歲。因“反復(fù)咳嗽、咳痰50d，加重伴發(fā)熱10d”入院。患者50d前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰，當(dāng)時(shí)無(wú)發(fā)熱、畏寒，外院肺部CT檢查提示“右肺散在感染灶”，血常規(guī)示：WBC19.8×109/L，經(jīng)頭孢曲松（1g,2次/d）抗感染后癥狀好轉(zhuǎn)。10d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，外院復(fù)查肺部CT提示雙肺病灶范圍較前擴(kuò)大。既往體健，否認(rèn)藥物過(guò)敏史。入院體檢：體溫37.4℃，呼吸20次/min，血壓110/70mmHg，脈搏80次/min。兩下肺聞及濕性啰音。心律齊，各瓣膜未聞及病理性雜音。肝脾肋下未觸及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常反射。實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC7.2×109/L，中性粒細(xì)胞78.2%，嗜酸性粒細(xì)胞2.6%，C反應(yīng)蛋白103mg/L。肝腎功能：AST16U/L，ALT 10U/L，肌酐：0.67mg/dl。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）：12.43pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）：65.05pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）：＜0.008mU/L，提示患者存在甲亢。血培養(yǎng)、尿常規(guī)、病毒性肝炎、皰疹病毒、HIV及EB病毒均陰性。抗核抗體及甲狀腺抗體均為陰性。腹部B超及心電圖檢查無(wú)顯著異常。

圖1 天給予哌拉西林舒巴坦；第8天因甲亢加用賽治，共用6d；第9天停用哌拉西林舒巴坦，改為美羅培南，第10天加用利奈唑安）。

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及肺部CT，首先考慮該患者為社區(qū)獲得性肺炎。故入院第1天開(kāi)始予以靜脈滴注哌拉西林舒巴坦（商品名：益坦，5g，3次/d，哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號(hào)：AA707051F2）治療，但復(fù)查肺部CT提示兩下肺滲出影較前增大，但患者體溫平穩(wěn)，入院第6天血常規(guī)示：WBC12.1×109/L，中性粒細(xì)胞76.5%，嗜酸性粒細(xì)胞8.3%，C反應(yīng)蛋白10mg/L，繼續(xù)哌拉西林舒巴坦抗感染。同時(shí)因患者存在甲亢，予第8天給予甲巰咪唑（商品名：賽治片15mg，1次/d，德國(guó)默克公司，批號(hào)：221723）口服。但患者在第8天行支氣管鏡檢查后出現(xiàn)發(fā)熱，急查血常規(guī)示W(wǎng)BC 20×109/L，中性粒細(xì)胞73.3%，淋巴細(xì)胞7.3%，嗜酸性粒細(xì)胞15.3%，C反應(yīng)蛋白51mg/L，降鈣素原2.22ng/ml。故而在第9天將抗生素調(diào)整為美羅培南（1g，3次/d）。但患者仍有持續(xù)高熱，復(fù)查血常規(guī)：WBC升至28.2×109/L，中性粒細(xì)胞63%，淋巴細(xì)胞10.5%，嗜酸性粒細(xì)胞22.7%，C反應(yīng)蛋白38mg/L。考慮尚未覆蓋耐藥陽(yáng)性菌，予第11天加用利奈唑胺（0.6g，2次/d）抗感染（商品名：斯沃，美國(guó)輝瑞制藥公司，批號(hào)：16K01U01，圖1）。而在第12天，患者軀干及四肢突發(fā)泛發(fā)性斑丘疹（插頁(yè)圖2），并出現(xiàn)肉眼血尿。實(shí)驗(yàn)室檢查：嗜酸性粒細(xì)胞增加至22.7%，PLT減少至113× 109/L，肌酐增加至2.91mg/dl，但肝功能基本正常。因賽治可引起嚴(yán)重的過(guò)敏性皮膚病，故于第13天停用。患者病情危重，經(jīng)科室討論后，認(rèn)為參照RegiSCAR標(biāo)準(zhǔn)[2]，需考慮患者為DRESS，故第14天予甲強(qiáng)龍40mg，1次/d，靜脈滴注。經(jīng)治療后患者體溫下降，但于第16天復(fù)查肺部CT提示兩下肺仍有大片實(shí)變影，故行CT引導(dǎo)下肺穿刺及組織培養(yǎng)。肺穿刺病理提示：間質(zhì)纖維增生，嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，灶性肉芽結(jié)節(jié)形成，PAS（-），抗酸（-）（插頁(yè)圖3）。肺組織培養(yǎng)找到惡臭假單胞菌及糞腸球菌（對(duì)所用抗生素均敏感）。經(jīng)抗感染及糖皮質(zhì)激素治療后患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，故逐漸減少激素劑量，于第34天病情好轉(zhuǎn)出院，最終于6周后停用激素。討論 DRESS有多種診斷標(biāo)準(zhǔn)，最早是由1996年Bocquet等提出[3]，現(xiàn)在主要參照2006年日本藥物評(píng)議小組診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和2007年歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處（RegiSCAR）的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。本例患者完全符合RegiSCAR的7條標(biāo)準(zhǔn)及Bocquet等提出的3條標(biāo)準(zhǔn)，盡管只符合日本標(biāo)準(zhǔn)的第3、4、5、6條，綜合上述情況，該患者考慮為DRESS。

由于患者在發(fā)生DRESS之前，已使用多種可疑藥物，包括：哌拉西林舒巴坦、美羅培南、利奈唑胺及賽治，故而弄清哪種藥物誘發(fā)了DRESS較為復(fù)雜。該患者入院后使用哌拉西林舒巴坦8d，嗜酸性粒細(xì)胞比例在入院第 6天已有所上升（8.3%），但當(dāng)時(shí)患者無(wú)發(fā)熱，亦無(wú)肝腎功能異常等,更為關(guān)鍵是患者停用哌拉西林舒巴坦4d后發(fā)生了DRESS，故哌拉西林舒巴坦導(dǎo)致DRESS在本病例中依據(jù)不足。既往已有報(bào)道美羅培南和利奈唑胺可引發(fā)DRESS[5-6]，但通常在藥物使用1周左右后發(fā)生。然而該患者發(fā)生DRESS時(shí)，使用美羅培南或利奈唑胺不超過(guò)2d。并且在DRESS發(fā)生后，該兩種抗生素仍使用長(zhǎng)達(dá)2周，直至患者臨床癥狀緩解。因此，本患者可排除因美羅培南或利奈唑胺誘發(fā)DRESS。賽治予第8天使用，在患者發(fā)生DRESS前已使用5d，在該藥應(yīng)用期間，患者嗜酸性粒細(xì)胞呈進(jìn)行性增加，同時(shí)伴發(fā)熱，肌酐水平顯著升高。而停用賽治后，患者體溫、嗜酸性粒細(xì)胞及肌酐水平逐漸恢復(fù)正常（圖1）。因此根據(jù)賽治使用時(shí)間與嗜酸性細(xì)胞升高，體溫及腎功能損害之間的關(guān)系，筆者考慮該患者正是由于賽治誘發(fā)了DRESS。

本患者入院前已存在肺炎，經(jīng)院外常規(guī)抗感染療效不佳，后CT檢查提示病灶進(jìn)展，經(jīng)肺穿刺組織培養(yǎng)找到惡臭假單胞菌及糞腸球菌。此兩種細(xì)菌可作為人類(lèi)咽部的正常菌群，也是少見(jiàn)的條件致病菌。該患者為老年男性，可能由于誤吸口咽部的條件致病菌導(dǎo)致肺炎。總之，患者細(xì)菌性肺炎病理診斷明確。

既往研究認(rèn)為肝臟是DRESS綜合征最常見(jiàn)的內(nèi)臟受累器官，但腎、肺和心均可累及，可導(dǎo)致間質(zhì)性腎病，間質(zhì)性肺炎，心包炎以及心肌炎[7]。有意思的是，本患者無(wú)明顯肝功能異常，但出現(xiàn)肉眼血尿，肌酐顯著升高，表明存在腎功能損害。而肺組織病理證實(shí)了細(xì)菌性肺炎，同時(shí)又提示間質(zhì)纖維增生，嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，灶性肉芽結(jié)節(jié)形成。說(shuō)明患者由于發(fā)生了DRESS，導(dǎo)致肺部病灶在細(xì)菌性肺炎基礎(chǔ)上產(chǎn)生后續(xù)病變。本DRESS病例特殊之處在于該患者內(nèi)臟受累不表現(xiàn)為常見(jiàn)的肝功能損害，而以腎功能異常為主要表現(xiàn)，更嚴(yán)重的是在細(xì)菌性肺炎的病理基礎(chǔ)上，發(fā)生間質(zhì)纖維增生，嗜酸性細(xì)胞增加，提示本病例中DRESS可能也累及了肺臟。

停用可疑藥物是目前最有效治療DRESS的方法。T淋巴細(xì)胞在DRESS中發(fā)揮重要作用，其可通過(guò)分泌IL-5趨化嗜酸性粒細(xì)胞聚集[8]。而DRESS內(nèi)臟受累時(shí)，即主要表現(xiàn)為IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，此時(shí)推薦全身性糖皮質(zhì)激素抗炎治療[9]。本患者在停用賽治及使用激素后，癥狀迅速改善。然而目前尚缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，治療DRESS激素最佳劑量及使用時(shí)間尚未明確，仍有待進(jìn)一步臨床研究。

表1 DRESS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

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2016-12-23）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017. 39.17.2016-2183

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（2014KYA170）

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葉健，E-mail：yejianchi@ 126.com