肺炎伴甲狀腺亢進患者發生DRESS1例

金華良 王利民 葉健

●病例報告

肺炎伴甲狀腺亢進患者發生DRESS1例

金華良 王利民 葉健

藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀綜合征（drugrashwitheosinophiliaand systemicsymptom,DRESS）是一種嚴重的藥物不良反應，表現為泛發的皮丘疹、發熱、血液學異常及內臟損害[1]。DRESS最常見的內臟損害表現為肝炎，其它臟器如腎臟、肺累及相對少見。甲硫咪唑臨床常用于甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）治療，發生過敏性皮膚反應很常見（瘙癢癥、皮疹或風疹），但這些皮膚反應大部分是輕微的，很少有報道發生DRESS?，F報道1例肺炎伴甲亢患者治療中出現DRESS的臨床資料和診治體會?；颊?男，78歲。因“反復咳嗽、咳痰50d，加重伴發熱10d”入院。患者50d前無明顯誘因下出現咳嗽、咳痰，當時無發熱、畏寒，外院肺部CT檢查提示“右肺散在感染灶”，血常規示：WBC19.8×109/L，經頭孢曲松（1g,2次/d）抗感染后癥狀好轉。10d前患者出現發熱，外院復查肺部CT提示雙肺病灶范圍較前擴大。既往體健，否認藥物過敏史。入院體檢：體溫37.4℃，呼吸20次/min，血壓110/70mmHg，脈搏80次/min。兩下肺聞及濕性啰音。心律齊，各瓣膜未聞及病理性雜音。肝脾肋下未觸及，神經系統檢查未見異常反射。實驗室檢查示：WBC7.2×109/L，中性粒細胞78.2%，嗜酸性粒細胞2.6%，C反應蛋白103mg/L。肝腎功能：AST16U/L，ALT 10U/L，肌酐：0.67mg/dl。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）：12.43pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）：65.05pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）：＜0.008mU/L，提示患者存在甲亢。血培養、尿常規、病毒性肝炎、皰疹病毒、HIV及EB病毒均陰性。抗核抗體及甲狀腺抗體均為陰性。腹部B超及心電圖檢查無顯著異常。

圖1 天給予哌拉西林舒巴坦；第8天因甲亢加用賽治，共用6d；第9天停用哌拉西林舒巴坦，改為美羅培南，第10天加用利奈唑安）。

根據患者的臨床表現及肺部CT，首先考慮該患者為社區獲得性肺炎。故入院第1天開始予以靜脈滴注哌拉西林舒巴坦（商品名：益坦，5g，3次/d，哈藥集團制藥總廠，批號：AA707051F2）治療，但復查肺部CT提示兩下肺滲出影較前增大，但患者體溫平穩，入院第6天血常規示：WBC12.1×109/L，中性粒細胞76.5%，嗜酸性粒細胞8.3%，C反應蛋白10mg/L，繼續哌拉西林舒巴坦抗感染。同時因患者存在甲亢，予第8天給予甲巰咪唑（商品名：賽治片15mg，1次/d，德國默克公司，批號：221723）口服。但患者在第8天行支氣管鏡檢查后出現發熱，急查血常規示WBC 20×109/L，中性粒細胞73.3%，淋巴細胞7.3%，嗜酸性粒細胞15.3%，C反應蛋白51mg/L，降鈣素原2.22ng/ml。故而在第9天將抗生素調整為美羅培南（1g，3次/d）。但患者仍有持續高熱，復查血常規：WBC升至28.2×109/L，中性粒細胞63%，淋巴細胞10.5%，嗜酸性粒細胞22.7%，C反應蛋白38mg/L?？紤]尚未覆蓋耐藥陽性菌，予第11天加用利奈唑胺（0.6g，2次/d）抗感染（商品名：斯沃，美國輝瑞制藥公司，批號：16K01U01，圖1）。而在第12天，患者軀干及四肢突發泛發性斑丘疹（插頁圖2），并出現肉眼血尿。實驗室檢查：嗜酸性粒細胞增加至22.7%，PLT減少至113× 109/L，肌酐增加至2.91mg/dl，但肝功能基本正常。因賽治可引起嚴重的過敏性皮膚病，故于第13天停用。患者病情危重，經科室討論后，認為參照RegiSCAR標準[2]，需考慮患者為DRESS，故第14天予甲強龍40mg，1次/d，靜脈滴注。經治療后患者體溫下降，但于第16天復查肺部CT提示兩下肺仍有大片實變影，故行CT引導下肺穿刺及組織培養。肺穿刺病理提示：間質纖維增生，嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤，灶性肉芽結節形成，PAS（-），抗酸（-）（插頁圖3）。肺組織培養找到惡臭假單胞菌及糞腸球菌（對所用抗生素均敏感）。經抗感染及糖皮質激素治療后患者病情逐漸好轉，故逐漸減少激素劑量，于第34天病情好轉出院，最終于6周后停用激素。討論 DRESS有多種診斷標準，最早是由1996年Bocquet等提出[3]，現在主要參照2006年日本藥物評議小組診斷標準[4]和2007年歐洲嚴重皮膚不良反應登記處（RegiSCAR）的診斷標準（表1）。本例患者完全符合RegiSCAR的7條標準及Bocquet等提出的3條標準，盡管只符合日本標準的第3、4、5、6條，綜合上述情況，該患者考慮為DRESS。

由于患者在發生DRESS之前，已使用多種可疑藥物，包括：哌拉西林舒巴坦、美羅培南、利奈唑胺及賽治，故而弄清哪種藥物誘發了DRESS較為復雜。該患者入院后使用哌拉西林舒巴坦8d，嗜酸性粒細胞比例在入院第 6天已有所上升（8.3%），但當時患者無發熱，亦無肝腎功能異常等,更為關鍵是患者停用哌拉西林舒巴坦4d后發生了DRESS，故哌拉西林舒巴坦導致DRESS在本病例中依據不足。既往已有報道美羅培南和利奈唑胺可引發DRESS[5-6]，但通常在藥物使用1周左右后發生。然而該患者發生DRESS時，使用美羅培南或利奈唑胺不超過2d。并且在DRESS發生后，該兩種抗生素仍使用長達2周，直至患者臨床癥狀緩解。因此，本患者可排除因美羅培南或利奈唑胺誘發DRESS。賽治予第8天使用，在患者發生DRESS前已使用5d，在該藥應用期間，患者嗜酸性粒細胞呈進行性增加，同時伴發熱，肌酐水平顯著升高。而停用賽治后，患者體溫、嗜酸性粒細胞及肌酐水平逐漸恢復正常（圖1）。因此根據賽治使用時間與嗜酸性細胞升高，體溫及腎功能損害之間的關系，筆者考慮該患者正是由于賽治誘發了DRESS。

本患者入院前已存在肺炎，經院外常規抗感染療效不佳，后CT檢查提示病灶進展，經肺穿刺組織培養找到惡臭假單胞菌及糞腸球菌。此兩種細菌可作為人類咽部的正常菌群，也是少見的條件致病菌。該患者為老年男性，可能由于誤吸口咽部的條件致病菌導致肺炎?？傊颊呒毦苑窝撞±碓\斷明確。

既往研究認為肝臟是DRESS綜合征最常見的內臟受累器官，但腎、肺和心均可累及，可導致間質性腎病，間質性肺炎，心包炎以及心肌炎[7]。有意思的是，本患者無明顯肝功能異常，但出現肉眼血尿，肌酐顯著升高，表明存在腎功能損害。而肺組織病理證實了細菌性肺炎，同時又提示間質纖維增生，嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤，灶性肉芽結節形成。說明患者由于發生了DRESS，導致肺部病灶在細菌性肺炎基礎上產生后續病變。本DRESS病例特殊之處在于該患者內臟受累不表現為常見的肝功能損害，而以腎功能異常為主要表現，更嚴重的是在細菌性肺炎的病理基礎上，發生間質纖維增生，嗜酸性細胞增加，提示本病例中DRESS可能也累及了肺臟。

停用可疑藥物是目前最有效治療DRESS的方法。T淋巴細胞在DRESS中發揮重要作用，其可通過分泌IL-5趨化嗜酸性粒細胞聚集[8]。而DRESS內臟受累時，即主要表現為IL-5介導的嗜酸性粒細胞浸潤，此時推薦全身性糖皮質激素抗炎治療[9]。本患者在停用賽治及使用激素后，癥狀迅速改善。然而目前尚缺乏嚴謹的臨床試驗，治療DRESS激素最佳劑量及使用時間尚未明確，仍有待進一步臨床研究。

表1 DRESS的診斷標準

[1]Cacoub P,Musette P,Descamps V,et al. The DRESS syndrome:a literature review[J].Am J Med,2011,124:588-597.

[2]Kardaun S H,Sidoroff A,Valeyrie-Allanore L,et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous sid e-effects of drug s with systemic symp toms:does a DRESS synd rome really exist?[J].Br J Dermatol，2007，156:609-611.

[3]Bocquet H,Bagot M,Roujeau J C. Drug-ind uced p seud olymphoma and drug hypersensitivity synd rome(Drug Rash with Eosinop hilia and Systemic Symp toms:DRESS)[J].Semin Cutan Med Surg,1996,15:25.

[4]Shiohara T,Iijima M,Ikezawa Z,et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has b een sufficiently estab lished on the b asis oftyp icalclinicalfeatures and viralreactivations[J].Br J Dermatol,2007,156: 1083-1084.

[5]Prados-Castano M,Pinero-Saavedra M,Leguisamo-Milla S,et al.DRESS syndrome ind uced b y meropenem[J]. Allergol Immunop athol(Mad r),2015,43: 233-235.

[6]Savard S,Desmeules S,Riopel J,et al. Linezolid-associated acute interstitial nephritis and drug rash with eosinop hilia and systemic symptoms(DRESS)syndrome[J].Am J Kidney Dis,2009,54: e17-20.

[7]Criado P R,AvanciniJ,SantiC G,et al. Drug reaction with eosinop hilia and systemic symp toms(DRESS):a complex interaction ofdrug s,viruses and the immune system[J].Isr Med Assoc J,2012, 14:577-582.

[8]Choquet-Kastylevsky G,Intrator L, Chenal C,et al.Increased levels of interleukin 5 are associated with the generation of eosinophilia in drug-induced hyp ersensitivity syndrome[J].Br J Dermatol,1998,139:1026-1032.

[9]Tas S,Simonart T.Management of d rug rash with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS synd rome)an upd ate [J].Dermatolog y,2003,206:353-356.

2016-12-23）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017. 39.17.2016-2183

浙江省醫藥衛生科技項目（2014KYA170）

310006杭州市第一人民醫院/南京醫科大學附屬杭州醫院呼吸科

葉健，E-mail：yejianchi@ 126.com