低出生體質量兒追趕性生長對健康的影響

門光國 王麗麗 王鳳敏 崔英波

低出生體質量兒追趕性生長對健康的影響

門光國 王麗麗 王鳳敏 崔英波

目的 本研究旨在系統地審查和評價低出生體質量兒（LBWI）追趕性生長對近期和長期健康的影響。方法 檢索MEDLINE、EMBASE、萬方數據和中國知網，使用偏倚風險評估工具來評估文獻質量，并使用GRADE評估證據質量。結果 7項研究符合納入標準。在關于近期健康結局的5項研究中，3項發現在體質量追趕性生長和體質量和/或葡萄糖代謝之間存在正相關；1項顯示降低了住院風險。關于遠期健康結局的3項研究發現追趕性生長與較高的體質量、BMI或膽固醇水平相關。GRADE評價表明證據的數量和質量低。結論 LBWI出生后的追趕性生長對近期健康有益，對遠期健康可能有不利影響，但證據有限。

追趕性生長 低出生體質量兒 結局

低出生體質量兒（low birth weight infants,LBWI）是指出生體質量（birth weight，BW）＜2 500g的新生兒。LBWI在臨床上較常見，尤其在中低收入國家和經濟欠發達地區。研究表明LBWI通常會導致不良的健康結局[1-2]。對于LBWI來說，最常見的補償機制是在出生后的最初24個月內對體質量和身長進行加速的追趕性生長治療。文獻表明追趕性生長可使LBWI在短期內獲益[3]，但從長期來看，由于它可能與機體的代謝紊亂相關，也可能會增加非傳染性疾病（NCDs）和肥胖癥的發生風險[4-5]。Victora等[6]研究認為早期追趕性生長對大約2歲以前的健康結局有益，但是否會引起大約2歲以后的NCDs和肥胖癥的發生風險，目前還沒有充分的證據和系統評價。因此，本研究對追趕性生長的LBWI與未追趕性生長的LBWI的健康結局進行比較，以便于在今后的研究中能更好地評估LBWI追趕性生長對健康結局的影響。

1 資料和方法

1.1 納入標準 納入本研究的文獻必須包括研究參與者的一般資料、健康隨訪結局；文獻中對LBWI的定義為BW＜2 500g。追趕性生長的定義目前仍沒有國際標準，其在不同的研究之間亦不相同。因此，納入研究的資格不受限于使用的追趕性生長的定義限制，只要是滿足基于體質量-年齡、身長-年齡、體質量-身長的條件便可納入。

1.2 評價指標 考慮了以下結果：肥胖癥的直接測量、血壓、空腹血糖、葡萄糖耐量、高糖化血紅蛋白、胰島素和胰島素抵抗、TC、TG、LDL和HDL水平、心血管代謝風險評分，其包括既往發生的部分或全部線索。對于心血管事件的認定標準是心絞痛、心肌梗死。關于2型糖尿病風險的文獻也被納入。

1.3 檢索策略 筆者在MEDLINE、EMBASE、萬方數據、中國知網等電子數據庫檢索2016年6月30日之前發表的中、英文文獻。英文檢索策略為（low birth weight infant）or（LBWI）and(catch-up growth)and(outcome)。中文檢索策略為“低出生體質量兒”或“低出生體重兒”和“追趕性生長”和“結局”。數據庫搜索中沒有使用過濾方法以盡可能使文獻全面。閱讀所有文獻的標題和摘要以確定其相關性。如果標題和摘要不清楚，必須審查全文。如果不同的文獻包含同一研究，則取其最具包容性數據和報告。為使納入的研究更加完整，相關綜述性文獻及本研究所納入文獻所參考的文獻也經過仔細審查，以免漏掉相關的研究。納入文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4 數據提取 標題和摘要的篩選由2位作者獨立完成，意見不一致時，通過協商解決。剔除的研究要做好記錄并記錄排除原因。數據提取由2位作者獨立完成，意見不一致時，通過討論解決分歧。納入文獻的質量評估由2位作者獨立完成，意見不一致時，通過協商解決。筆者采用了美國衛生保健和質量管理局（AHRQ）發布的偏倚風險評估工具對文獻質量進行評估。出版物發表偏倚的評估，如果納入文獻的數量≥10，可以通過漏斗圖進行文獻偏倚評估。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件。當研究在Meta分析被認為彼此不夠類似時，結果采用時間描述結局（5年以下為近期，超過5年為遠期）。效應的評估采用推薦分級的評估、制定與評價（GRADE）證據質量分級。

2 結果

2.1 檢索結果和文獻特征 通過數據庫檢索共獲得147篇文獻，其中16篇是重復的。131篇的題目和摘要記錄被篩選后，又對68篇進行全文閱讀篩選，經過2位作者獨立篩查和審閱后，7篇合格的研究被納入[6-12]，最后剔除61篇不符合納入標準的文獻。排除的原因見圖1。7項研究中，5項是前瞻性研究，2項是交叉性研究；2項研究來自于高收入國家，5項研究來自于中低收入國家。納入文獻的特征和近期、遠期健康結局見表1和表2。

在本研究所納入文獻中，LBWI的定義并不完全相同，分別為：BW或身長＜同性別同GA第10百分位[6-8]；BW＜同GA第5百分位[9]；BW和/或身長＜同GA平均值的2個SD[10]；BW＜2 500g[11-12]。在全部納入研究中，研究對象均符合WHO對LBWI的定義。研究對象失訪率為15%～86%，中值為27%。但有1項研究未報道有多少兒童失訪[9]。

追趕性生長的二分類定義用來比較追趕性生長和未追趕性生長的兒童，但各項研究對于是否追趕性生長的區分標準并不相同。體質量和/或身長的增長Z值＞0.67[6-7，9，11]；體質量或身長從出生到隨訪的增加Z值＞2分[10]或＞0分[8]。所有納入的研究均報道了相關的體質量追趕性生長的結果，有2項也報道了追趕性生長身長的增加[9-10]。7項研究報道追趕性生長達24個月，3項研究對超過24個月的兒童也進行了研究。

除3項研究外，所有研究報道了追趕性生長對NCDs或肥胖癥風險的影響，并與未追趕性生長的兒童進行了比較。3項研究提供了關于體質量在2個時間點之間對NCDs或肥胖癥風險Z值變化影響的數據[7，11-12]。7項研究中，4項研究了追趕性生長和近期健康結局之間的關聯[6，8-9，11]，近期結局預先指定為年齡＜5歲；有4項研究了追趕性生長和遠期健康結局之間的關聯[6-7，10，12]，遠期結局預定年限≥5年。其中1項研究包括了近期和遠期結局[6]。對NCDs進行評估的風險因子包括BMI[9，12]、脂肪占體質量的百分比[11]、糖代謝[8-9]、血壓[7]、血漿膽固醇水平[10]、住院率和死亡率[6]。

2.2 質量評價 總體而言，納入研究的質量評價都不高。只有2項研究滿足10項標準中的5項（即低偏倚風險），其余的研究只能滿足少于5項的標準。在選擇偏倚方面，所有納入的研究都沒有選擇的風險偏倚。在測量偏倚方面，所有研究均沒有對是否評估者對于暴露或結局進行施盲提供詳細的細節，因此，所有研究被判為“不清楚”的風險偏倚。7項研究中有5項使用了有效和可靠的暴露和結局措施，因此屬于低偏倚風險。然而，2項研究由于信息不足被判斷為“不清楚”[6-7]。在失訪偏倚方面，失訪偏倚不適用于使用交叉研究分析的縱向研究[8-9]，其余前瞻性研究的比較在隨訪上沒有差異。然而，3項前瞻性研究沒有評估失訪偏倚對結果的影響，有的失訪率＞20%，對研究結果具有潛在的偏倚[7，10-11]。另外2項研究雖然沒有評估失訪的影響，但是它們的失訪率低，不太可能導致結果偏倚[12]。在發表偏倚方面，4項研究未介紹評估所有預定結果的研究方案。因此，對于這些研究，選擇偏倚的風險被判定為“不清楚”[6-8，12]。有3項研究未報道可能得出的相關結果[9-11]。因此，判斷選擇性報道的風險較高。

2.3 LBWI追趕性生長的近期健康結局 所有研究均提供了近期健康結局的數據，均提到了體質量追趕性生長，有1項研究評估了身長追趕性生長與近期健康結局之間的關聯[9]。體質量和/或身長追趕性生長的結果見表1和表3。

表1 納入文獻的特征和近期健康結局

1項研究表明追趕性生長與降低住院風險相關：與未追趕性生長的25例兒童相比，追趕性生長的304例兒童的住院率顯著降低[6]。1項研究發現，在3個月和12個月時，與未追趕性生長的兒童相比，追趕性生長的兒童脂肪質量顯著增加5.7%（95%CI：0.0%～11.4%，

n=27）[9]；BMI增加1.30kg/m2（95%CI：1.20～1.40kg/m2，n=85）[9]。2項研究評估了追趕性生長和葡萄糖代謝之間的關聯（空腹葡萄糖或胰島素或胰島素敏感性）[8-9]。1項研究發現追趕性生長和空腹血糖之間沒有關聯[6]。其他2項研究的Meta分析表明，與未追趕性生長的54例兒童相比，追趕性生長的50例兒童有更高的空腹胰島素水平，為2.54μIU/ml（95%CI：2.33～2.76μIU/ml，P＜0.01，I2=0%）。關于身長追趕性生長和空腹胰島素水平之間的關聯是不確定的。然而，合并MD顯示身長追趕性生長的兒童具有更高的空腹胰島素水平2.00μIU/ml（95%CI：1.70～2.29μIU/ml，P＜0.01，I2=0%）。

表2 納入文獻的遠期健康結局

表3 追趕性生長近期健康結局的GRADE證據分級

2.4 LBWI追趕性生長的遠期健康結局 所有研究均報道了體質量追趕性生長兒童的遠期健康結局，但只有1項研究報道了身長追趕性生長的遠期健康結局[10]。關于遠期結局報道的年齡為5～15（10.2±2.3）歲，結局為死亡率、BMI、血壓和膽固醇水平，見表1和表4。

表4 追趕性生長遠期健康結局的GRADE證據分級

1項研究發現追趕性生長與未追趕性生長的兒童5年死亡率比較差異無統計學意義[6]。12歲時的BMI與出生后6、18個月時的體質量Z值的變化存在顯著相關性（n=74），r=0.34和0.24[12]。沒有證據表明追趕性生長和15歲時的舒張壓之間有顯著的關聯[7]。在12歲時，身長追趕性生長兒童（n=20）的總膽固醇水平＞4.8mmol/L的風險是未追趕性生長兒童（n=35）的13.8倍（95%CI：2.0～97.5）[10]。

2.5 質量和證據的一致性 近期和遠期健康結局的GRADE證據分別見表3和表4。對于身長追趕性生長和較低的住院率、死亡率來說，脂肪占體質量的百分比、BMI、葡萄糖水平、胰島素水平、胰島素敏感性、收縮壓和舒張壓、高膽固醇水平的風險結果，證據的質量非常低，因為有的證據是在低質量的觀察性研究中獲得。

3 討論

根據AHRQ和GRADE方法學，這些研究的質量較低。在與未追趕性生長的LBWI相比，追趕性生長對近期和遠期健康結局的影響方面，本研究發現了一些相對較弱的證據。以前的系統綜述沒有提及這個問題。對于一些研究來說，報道的主要問題與本項研究所要解決的問題或許并不一致。

關于證據的一致性很難評估，因為幾乎所有的結果，僅僅在單一的研究中獲得。證據的數量和質量有限，所以證據的不確定性和不一致性，不能得出追趕性生長會增加LBWI遠期不良心血管代謝疾病的風險。目前缺乏關于成人的遠期健康結局的數據。

由于審查的限制，Meta分析結果表明，本項研究僅限于一個結局。因為合格研究的數量太少，發表偏倚不能正式評估。筆者注意到，在納入的各項研究中，將追趕性生長的LBWI與未追趕性生長的LBWI相比較，對于追趕性生長與健康結局之間的關聯性，有的認為顯著，有的認為不顯著，可能與研究對象數目較小有關。因此，基于效應規模和研究影響的發表偏倚不太可能。本研究主要檢索和納入了中文和英文發表的文獻，以其他語種發表的研究有可能被錯過。

為了得到更高質量的證據，未來的研究應該解決的問題包括：由于研究所關注的目的不同，導致許多合格的研究未被參考；盡管在追趕性生長和未追趕性生長之間存在著潛在的重要差異，但許多研究者沒有考慮到混雜因素；很多研究沒有考慮到失訪率；由于對定義追趕性生長存在異質性，使得暴露一些問題很難理解；在暴露中存在大量固有的異質性。

大量不合格的研究是將BW＜2 500g和BW＞2 500g的兒童追趕性生長進行比較。剔除這些研究的原因是它們不能滿足隊列的比較標準。一些研究雖然不符合筆者納入標準，但在其他研究也可以提供有用的證據。

本研究對LBWI追趕性生長進行研究，但僅以體質量為標準進行研究有可能會出現偏倚，理想條件是將SGA和適于胎齡兒分別進行研究，但由于目前檢索到的研究不多，而且各項研究的納入標準以及對LBWI、SGA的定義也不盡相同，所以本文未再進行更深一步分析，期待更多高質量的研究結果，以便得出更為恰當的結果。

綜上所述，本研究發現相對于未追趕性生長的LBWI，那些追趕性生長的LBWI在近期是受益的。對于遠期健康的影響有可能不利，但證據有限，需要進一步的高質量的研究來明確。

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（本文編輯：陳麗）

《浙江醫學》對醫學論文中有關實驗動物描述的要求

在醫學論文的描述中，凡涉及實驗動物者，在描述中應符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚；（2）強調來源；（3）遺傳背景；（4）微生物學質量；（5）明確等級；（6）明確飼養環境和實驗環境；（7）明確性別；（8）有無質量合格證；（9）有對飼養的描述（如飼料型、營養水平、照明方式、溫度、溫度要求）；（10）所有動物數量準確；（11）詳細描述動物的健康狀況；（12）對動物實驗的處理方式有單獨清楚的交代；（13）全部有對照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

Health impact of catch-up growth in low-birth weight infants：a systematic review

MEN Guangguo，WANG Lili，WANG Fengmin，et al.Department of Neonatology,Ningbo Women and Children's Hospital,Ningbo 315012,China

Objective To systematically review the short-term and long-term health conseq uences ofcatch-up g rowth in low b irth weig ht infants(LBWI).Methods The d atab ases of MEDLINE,EMBASE,Wanfang d ata and CNKI were searched for stud ies on the health imp actofcatch-up g rowth in LBWI.The q uality of stud ies was assessed using the risk of b ias assessment tool,and the p ower ofevid ence was assessed using the GRADE tool. Results Seven stud ies metthe inclusion criteria for health outcomes of catch-up g rowth.Positive associations b etween weig ht catch-up g rowth and b od y mass and/or g lucose metab olism were revealed in 3 out of 5 stud ies on short-term health outcomes,while the red uced risk of hosp italisation was sug g ested in one stud y.The association b etween catch-up g rowth and hig her BMI or cholesterol was found in 3 stud ies on long er-term health outcomes.GRADE assessment sug g ested that the q uantity and q uality of evid ence were low. Conclusion Catch-up g rowth following LBWI has short-term health b enefits,b ut may have ad verse long-term health imp acts,b ut the evid ence is relatively weak.

Catch-up g rowth Low b irth weig htinfants Outcome

2017-03-02）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2017-431

315012寧波市婦女兒童醫院新生兒科（門光國、王鳳敏、崔英波）；山東省東阿縣人民醫院兒科（王麗麗）

門光國，E-mail：qingpingguo911@163.com