頭孢西丁合成工藝的改進研究

張可新

哈藥集團制藥六廠 150000

頭孢西丁合成工藝的改進研究

張可新

哈藥集團制藥六廠 150000

相關人員將頭孢烷酸當做基礎材料，在實驗反應過程中得到了頭孢西丁這種物質，并且通過IR譜對目標化規合物進行了驗證。通過改良之后所得到的工藝操作流程具有很多的優勢，如減少原料使用量、操作便捷等，對工業化的生產水平帶來益處，提供給相關人士，供以借鑒。

頭孢西?。缓铣晒に?；改進研究

頭孢西丁作為一種西藥，是在某國家的公司研制出來的藥物。由于頭孢西丁是通過鏈霉菌而產生的甲氧頭孢菌素 C在經過相應的加工而所得出的一種抗生素，能夠起到抑制細菌的作用，從而在相關領域得到了較多的認可。

1、實驗部分

1.1 儀器和藥品

儀器：RY-1熔點儀（溫度計未經校正），Waters2487高效液相色譜儀，Paragon1000傅立葉變換紅外光譜儀，lands25型紫外可見光度計，PE341旋光計，NicoletINOVA-SOOMHZ核磁共振儀，HP5989B質譜儀。次氯酸叔丁酯為自制，其他所用試劑為化學純。

1.2 合成過程

1.2.1 頭孢噻吩的制備

相關人員將100g頭孢烷酸，還有乙酸乙酯95ml，再加之500mL的蒸餾水中放入到容器中，通過升高溫度的形式使其溶解，然后放置到一邊進行冷卻。當冷卻結束以后，相關人員再開始往容器里面滴入 66.6g（0.415mol）2-噻吩乙酰氯，并且所滴加的時間應當控制在3h的范圍內，當操作完成以后在放入適量的NaHCO3，從而能夠使pH處于大于等于7的狀態。在此狀態下，放入適量的溶劑進行攪拌，將冷卻溫度調制到0℃，然后采取過濾的形式，使用乙酸乙酯來將濾餅進行認真的清洗，放入到干燥通風的位置靜置，最終得到白色固體。這時將獲得的白色固體放入到蒸餾水水中進行充分的溶解，利用活性炭來將其脫色處理，然后將所得到的濾液放入到相應的燒瓶里，繼續滴加適當的鹽酸溶液進行溶解，使pH能夠在2左右。過濾以后將其放置在通風干燥處，最終得到頭孢噻吩 118g，純度達到了百分之九十五以上，反應式為：

1.2.2 7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸環己銨鹽的制備

將675mL二氯甲烷、48mL甲醇，43mL四氫呋喃、60g（0.152mol）頭孢噻吩加入到三口反應瓶中，加入液氮冷卻至-95℃；滴加甲醇鈉溶液，將溫度升高至-80℃，滴加 20mL的次氯酸叔丁酯溶液，0.5h滴加完畢，保溫0.5h；加入適量的焦亞硫酸鈉、冰乙酸、飽和食鹽水，升溫至0℃，滴加質量分數20%鹽酸溶液調節使pH=2，靜置，分層。水層用二氯甲烷萃取2次，合并有機層；有機層用飽和食鹽水萃取2次，加入NaHCO3，調節pH=7，加入乙酸調pH=2，靜置分層；水層加入乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，滴加17g（0.17mol）環己胺溶液至pH=7，過濾、干燥，得白色固體7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-頭孢烷酸環己胺鹽73g，收率89.5%，純度90%。反應式為：

1.2.3 頭孢西丁的制備

將35g（0.035mol）3-甲氧基-7-α-[（2-噻吩基）乙酰基]-4-頭孢烷酸醋酸芐星鹽及100mL四氫呋喃加入到三口反應瓶中，冷卻至-60℃，滴加18.9g（0.133mol）氯磺酸異氰酸酯，1h滴加完畢；將反應液倒入預冷的蒸餾水中，攪拌，加入乙酸乙酯，過濾，濾液加入質量分數10%的NaOH溶液，靜置分層。有機層用飽和食鹽水溶液洗滌，用質量分數20%的鹽酸調pH=2，過濾、干燥，得白色固體頭孢西丁13g，收率86.7%，純度90%。反應式為：

2、結果

2.1 酞胺化反應

以往制作工藝總所應用的材料一般歸納成兩大部分，具體體現在以下兩種：一種是頭霉素C材料；另一種是衍生物材料。然而，本次實驗中將頭孢烷酸當做原料來進行相關實驗，而且該原料和衍生物之間進行比較，有著較多的優勢，如副作用不大、操作流程簡便等。

2.2 甲氧基化反應

7-α-甲氧基-7-[（2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸的合成是一步甲氧基化反應。相關數據有關實驗中都采用NBS作為溴代試劑。但是存在著生產成本高、反應劇烈等缺點。采用自制的次氯酸叔丁酯作為取代試劑，大大的降低了生產成本。反應收率89.5%與有關參數90.1%相差無幾，但是通過成本核算，達到了工業化生產的要求。

相關人員在對甲氧基化試劑進行選用時，通過相關調查可以發現所使用的都是甲醇鈉粉末，而對于本次研究中所用到的是溶液，這樣做的目的是為了能夠在均相中進行反應，從而提升了反應速度，減少了反應所使用的時間。

2.3 去酞化反應

3-甲氧基-7-α-[2-噻吩基）乙?；鵠-4-頭孢烷酸醋酸芐星鹽的制備是一個水解反應，反應過程大致可以看成側鏈的酯基水解斷裂生成羥基。有些試驗中合成方法是化學法，但是化學法存在著污染嚴重、能耗高等缺點。

3、結論

當前，頭孢西丁的合成路線主要有以下幾種：第一種是將頭霉素當作生產原料，相關人員事先對其羧酸側鏈上面的氨基加以修飾，接著再對其四元環進行銹蝕。然而這一類所產生的反應的工藝具有一定的繁瑣性，所以一直都無法符合當前工業化生產的需要；第二種是將頭孢噻吩酸亦或是鈉鹽當作原料，事先將7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的C3位置上面的側鏈進行修飾，接著再對C7位氨基側鏈加以修飾；而將頭孢噻吩酸亦或是鈉鹽當作基本原料，首先對C7位氨基側鏈進行修飾，接著再對C3的側鏈進行修飾，該方式即使不會花費很多的資金，但反應的時間普遍都長些，所以也無法進行工業化大生產。

通過以上內容的論述，可以得知：相關人員所選用的方式，能夠將結晶提純，因此所得到了收率在一定程度上有所提升；倘若使用價格不高的頭孢烷酸當做原料和相應的物質進行反應，最終所制成的是頭孢噻吩酸；從以往水相反應逐漸變成有機反應，將以往的兩個步驟變成一步就能夠產生反應，不但將操作流程進行簡化，而且也將單步收率加以提升，還減少了生產時間，節約了成本；相關人員通過自制的手段將所得到的次氯酸叔丁酯用NBS進行替換，能夠在最大程度上節約成本的浪費。相關人員還通過對頭孢烷酸進行合成所應用到實際操作中，將實驗中的流程不斷優化，從而提升了效率，避免出現副反應的情況，還在一定程度上將生產時間減少，避免相關溶液的排放量，大大節約了生產成本。

相關人員通過路線改進的手段和已經存在的技術之間進行詳細對比，有著較多的優勢，如操作簡便、收率水平高等，能夠為工業化生產帶來益處，同時也加快了經濟發展的腳步，對相關領域的發展有著重要的意義。

[1]何東星，王卓.淺析頭孢西丁酸的合成工藝[J].信息化建設.2016（03）

[2]文武，張小春，陳偉健.頭孢西丁酸重結晶技術探討[J].廣東化工.2015（02）

[3]劉玉坤，徐斌.刮膜式蒸餾器在頭孢西丁酸生產中的研究及應用[J].廣州化工.2013（09）

[4]楊春巧，秦麗艷，劉光超，趙霞.頭孢地尼的合成工藝研究[J].河北化工.2011（03）

[5]李愛軍，劉倩春，馮寶.頭孢地嗪鈉合成工藝改進[J].中國抗生素雜志.2010（11）

R783.2

A

1672-5018（2017）02-032-1