氨曲南主環合成工藝研究

劉云婷

哈藥集團制藥總廠 150000

氨曲南主環合成工藝研究

劉云婷

哈藥集團制藥總廠 150000

以 L－蘇氨酸為初始原料，通過與甲醇進行酯化、與甲醇氨進行氨解、與氯甲酸芐酯進行氨基保護、與甲烷磺酰氯進行羥基甲磺酰化、與氯磺酸進行磺化，在堿性條件下環合，最后加氫脫保護等7步制備得到氨曲南主環。產品經核磁共振氫譜確證為目標產物，經HPLC檢測純度為98.2%，最終收率為54.6%（以L－蘇氨酸計）。該合成工藝對設備要求不高，產品收率較高，易于工業化。

氨曲南主環；L－蘇氨酸；制備；合成

氨曲南主環是白色晶形粉末，是合成單環酰胺類，氨曲南主環的合成路線，國內外的專利文獻報道，主要是以L－蘇氨酸為起始原料，經酯化、氨解、氨基保護、羥基甲磺酰化、磺化、環合、脫保護等7步反應。酯化、氨解反應時間很長。本研究的整個合成工藝操作簡便，反應時間相對較短，反應過程容易監控，后處理的工作量相對少，反應產物易于純化，總收率相對較高，易于實現工業化。

一、實驗材料

（一）儀器

顯微熔點測定儀、LC－10AT型高效液相色譜儀、核磁共振波譜儀、傅立葉變換紅外光譜儀

（二）藥品和試劑

氯甲酸芐酯、氯化亞砜、L－蘇氨酸、甲醇、甲酸、四氫呋喃、甲烷磺酰氯、碳酸氫鈉、2－甲基吡啶、吡啶、二氯甲烷、氨水。其中二氯甲烷、氨水和甲醇屬于工業級，其他的屬于分析級。

二、方法

（一）L－蘇氨酸甲酯的制備

向反應瓶中加入252ml的甲醇，對其進行攪拌，之后使用冰鹽進行冷卻，溫度降到了-5℃的時候，就要向里面滴入66ml的氯化亞砜，滴入的過程中，一定要緩慢的進行，溫度要在0—10℃之間。在氯化亞砜全部滴入完畢之后，就要重新的進行冷卻，冷卻到-5℃，之后向里面加入30g的L－蘇氨酸，之后繼續的進行攪拌，攪拌15min之后就可以將溫度升到室溫，知道回流，在發生反應5h之后，觀察TLC，如果顯示完成，那么就要進行減壓處理，將溶劑蒸發，這樣就會得到油狀物質，大約為42.8g，可以直接的用于下一個階段的反應中。

（二）L－蘇氨酸酰胺的制備

L－蘇氨酸酰胺在制備的過程中，可以直接的使用上述已經得到的油狀物，將其放在500mL的甲醇中，并且將其放在反應釜中，將反應釜關閉進行攪拌，同時通入冷卻水和氨氣，在溫度迅速上升的情況下，達到 50℃就需要進行相應的控制，使溫度穩定，還要將壓力設置在0.5Mpa左右，使其在恒溫和恒壓下進行反應。在反應的過程中使用的是HPLC來進行相應的監控的，在6.2h之后就能夠將反應完成，之后就能夠將氨氣閥關閉，打開反應釜的壓閥，并且將全部氨氣清除，并且停止加熱，在溫度降低直到室溫，之后就要打開反應釜，這樣就能夠將反應液去除，從而轉移到單口瓶中，之后就能夠進行減壓蒸餾旋干溶劑，從而得到寶色的粘稠物。向單口瓶中加入乙醇，乙醇溶液大約為130ml，在室溫下進行攪拌就能夠獲得白色的產品。將白色產品放在古風烘干箱中進行相應的干燥，之后就能夠白色的結晶物質。

（三）N－芐氧羰基－L－蘇氨酰胺的制備

向反應瓶中加入L－蘇氨酰胺，大約為20g，除此之外，還要加入22g的碳酸鈉溶液，注入356ml的水，反應了16h之后觀察TLC就能夠發現反應是否完成。試驗乙酸乙酯來進行萃取，將有機層合并，使用無水硫酸鈉將水份吸干，將溶劑蒸緊之后就能夠獲得黃色的油狀物，大約為52g。之后使用乙酸乙酯—正乙烷來進行重結晶，這樣就能夠獲得寶色固體，大約為40g，含早到恒重，可以獲得產品38.1g，回收率大約為89.2%。

（四）氨曲南主環的制備

向瓶中加入乙醇溶液，并且向里面通入氫氣，之后進行攪拌，攪拌的時間為90min，TLC顯示反應已經完畢，那么反應溶液現在過濾之后，就可以將濾液回收，溫度也要降到 0—5℃，在攪拌的過程中，加入甲酸調節PH至2，溶液立即有白色沉淀析出，攪拌2h，抽濾，得到白色固體。于40℃減壓干燥至恒重，得到3.5g白色固體。

三、討論

（一）縮合劑種類對合成中間體1的影響

的影響在回流的條件下，選擇了無水HCL、濃硫酸和氯化亞砜為縮合劑進行實驗考察。實驗結果表所示。從表1中數據可以看出，不同的縮合劑對反應的影響差異較大，用氯化亞砜作為縮合劑效果最好。

表1 ：縮合劑對反應的影響

（二）壓力對合成中間體2的影響

在反應溫度50℃，甲醇加入量為500ml，中間體1加入量為30 g的條件下，考察壓力對反應的影響。反應結果見表2：

表2 ：壓力對反應的影響

從表 2可以得出，隨著反應壓力的增加，反應完成所需要的時間逐漸縮短，而產品的含量基本不變；當反應壓力超過0.5MPa以后，反應完成所需要時間和產品含量變化不大。在該條件下，反應完成所需要時間僅6.2h。

（三）溶液Ph值對合成中間體3的影響

在等體積的水和四氫呋喃為溶劑，50%的NaOH為堿，反應溫度為30℃，反應時間為20h，溶劑加入量為20mL/g中間體2，氯甲酸芐酯與中間體2的物質的量之比為2∶1的反應條件下，考察不同的溶液pH對產品收率的影響。溶液pH對反應的相應影響如圖1所示：

圖2 ：溶液pH對反應的影響

但是溶液pH超過9后，產品收率又下降。原因是氯甲酸芐酯和L－蘇氨酰胺反應產生HCL，HCL會與中間體2的氨基結合成鹽，降低了中間體 2對氨基保護試劑氯甲酸芐酯親核進攻的能力，降低了酰化反應的速率，因此在一定的反應時間內，產品收率很低。隨著溶液pH的增加，溶液的堿性增加，反應過程中產生的HCL得到有效的中和，因此，氨基保護反應速率加快，在一定的時間內，產品收率提高。但是，氨基保護試劑氯甲酸芐酯在堿性的條件下容易水解，而且其水解速度會隨著溶液堿性的增加而加快，所以當溶液的pH超過9.0后，溶液中的氯甲酸芐酯被大量水解，使得中間體2沒有足夠的氨基保護試劑進行氨基保護反應，導致產品含量的下降。所以，溶液的pH為8.5～9.0的條件下最佳。

[1]陳道新.氨曲南的合成轉晶研究[D].浙江大學2013

[2]莊文明.氨曲南小單環的合成及工藝研究[D].青島科技大學2013

[3]安印華.氨曲南關鍵中間體的合成[D].東北大學2010

[4]崔紅利，陳東風.氨曲南的臨床應用[J].現代醫藥衛生.2008（13）

R114.32

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1672-5018（2017）02-023-1