胃腸道間質瘤的內鏡下診療策略

代震波，蘇 薇，周德俊

(天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津，300060)

·綜 述·

胃腸道間質瘤的內鏡下診療策略

代震波，蘇 薇，周德俊

(天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津，300060)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間葉組織源性腫瘤，具有潛在惡性。近年隨著健康查體意識的提高及內鏡檢查的普及，GIST的檢出率逐年增高，其中體積較小、無明顯癥狀的亞臨床病灶(直徑<2 cm)檢出率明顯提高。隨著內鏡下診斷的發展及微創治療的應用，對此類GIST診療的報道逐漸增多，鑒于其潛在的惡性生物學行為，及早鑒別并選擇合理的干預方式成為內鏡診療的重點。本文現將此類GIST的惡性潛能判斷及內鏡下診斷、治療處理原則等結合國內外相關文獻作一綜述。

胃腸道間質瘤；內窺鏡檢查；診斷；治療；綜述

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間葉組織源性腫瘤，常起因于KIT及PDGFRA(血小板源性生長因子受體α)基因突變。隨著內鏡檢查的發展與普及，GIST的檢出率逐年增加，目前多數研究報道的GIST發病率為每年10～15人/百萬人[1]，其中不乏體積較小、無明顯臨床癥狀的病灶。2010年NCCN指南中首次將直徑<2 cm的GIST定義為“小GIST”[2]。2013年中國胃腸間質瘤診斷治療共識中首次將直徑≤1 cm的GIST定義為“微小GIST”[3]。這類GIST被認為同樣具有惡性潛能，而目前內鏡下微創手術的發展為其提供了治療途徑，但如何更合理的診治這類特殊的GIST，成為臨床關注的問題。

1 小GIST的惡性潛能

目前認為，局限性GIST的危險度評估應包括原發部位、瘤體大小、核分裂象及腫瘤是否破潰等，其中腫瘤破潰提示與高復發風險相關，但是否作為預后的獨立危險因素尚存有爭議。早在2002年美國國立衛生署(National Institutes of Health，NIH)提出共識，將腫瘤大小及核分裂象作為評價GIST預后的指標。隨著多項回顧性研究的驗證與發現，2008年NIH對共識進行了修訂，將腫瘤原發部位及腫瘤破裂列入危險度評估指標[4]。目前歐洲及亞洲多國(包括中國)均采用此版評價系統。

2006年Miettinen提出AFIP(Armed Forces Institute of Pathology)風險評估分類，可大致估算出每例患者的復發風險(表1)[5]。《2013版WHO軟組織腫瘤分類》及2013版NCCN指南均引入了此評估方法，而我國2013年共識也同時增加了AFIP風險評估作為參考。

表1 原發GIST惡性危險度評價表(AFIP分類)

核分裂/50HPF疾病進展風險*大小(cm)胃十二指腸空/回腸直腸≤5≤2無(0)無(0)無(0)無(0)2～5極低(1.9%)低(4.3%)低(8.3%)低(8.5%)5～10低(3.6%)中(24%)****>10中(10%)高(52%)高(34%)高(57%)>5≤2******高(54%)2～5中(16%)高(73%)高(50%)高(52%)5～10高(55%)高(85%)****>10高(86%)高(90%)高(86%)高(71%)

*依據腫瘤相關死亡率與腫瘤轉移定義。數據來自1 055例胃GIST、629例小腸GIST、144例十二指腸GIST、111例直腸GIST患者；**此類組及食道、胃腸道外GIST的病例數少，不足以預測惡性潛能。

目前，胃部小GIST的報道病例數較多，普遍認為大多數胃部GIST的生物學行為呈現惰性表現，侵襲性較弱，核分裂≤5/50 HPF的胃小GIST幾乎無復發轉移風險。但Huang等在對31例胃部小GIST切除患者的隨訪期間仍發現2例復發、1例肝轉移，且該3例患者NIH評估均為極低危[6]。根據目前獲得的證據，尚無一類GIST被定義為絕對良性。小腸GIST較胃GIST侵襲性高，而結直腸GIST的生物學行為更具侵襲性，有核分裂能力的腫瘤即使直徑<2 cm也可出現復發與轉移，因此不論腫瘤大小，核分裂>5/50 HPF即視為高度復發風險，應選擇手術切除[7]。高曉東等在對412例小GIST的回顧性分析中發現胃部直徑≤0.4 cm的微小GIST通常是良性的，應進行長期隨訪；直徑>0.5 cm的小GIST即存在惡變風險，應選擇手術切除；而位于直腸的小GIST(直徑≤0.4 cm除外)核非典型性明顯高于其他部位，具有較差的生物學行為，應及時手術治療[8]。鑒于小GIST潛在的惡性生物學行為，部分學者認為針對小GIST的干預處理應采取謹慎態度，甚至早期積極干預。及早鑒別小GIST是否具備惡性潛能，并選擇合理的干預方式已成為內鏡診療的重點。

2 內鏡下診斷

小GIST通常無明顯臨床癥狀，多由于其他癥狀或疾病進行內窺鏡檢查或手術時無意發現。胃腸鏡檢查的普及，成為發現黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)的主要檢查手段，而近年超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)的廣泛應用，可根據SMT的聲像特點對其性質進行初步診斷，EUS對GIST的診斷準確度較高，通常表現為來源于固有肌層的低回聲占位，其惡性征象多表現為：邊界不規則，內部強回聲或回聲不均勻、存在囊腔及潰瘍出血等。但多數研究表明，小GIST多為良性病變，少數具有典型惡性征象。由于SMT標本極少通過常規鏡下活檢獲得，使得術前明確診斷較困難。然而，許多術后診斷的評估研究中，GIST似乎是源于固有肌層的上皮下小腫瘤(subepithelial lesions of muscularis propria，MP-SEL)中最常見的診斷[9]。

內鏡超聲引導下細針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)是提高活檢效率的有效方法。研究發現，EUS-FNA應用于胃SMT病理組織獲取時，其結果與術后病理診斷的一致率達95.6%，對潛在惡性病變的判斷準確率達94.2%[10]。文獻報道[11]，采用EUS-FNA獲取病理結果對評價GIST的敏感性為78.4%，對于發生在胃部的GIST其診斷敏感性可達84%。但通常EUS-FNA主要應用于無法手術切除或懷疑具有惡性潛能的SMT。2013年日本黏膜下腫瘤診斷治療指南提出，對于直徑2～5 cm及<2 cm但可疑惡性的GIST，應采用EUS-FNA檢查[12]。但對于直徑<2 cm的小腫瘤，尤其直徑<1 cm的微小腫瘤組織學樣本，EUS-FNA獲取困難且風險較高。此外，EUS-FNA雖為明確GIST診斷提供可能，但由于組織獲取有限常常不足以提供能判斷GIST惡性潛能的生物學信息，目前我國共識中對于可手術完整切除的GIST不推薦常規進行術前活檢或穿刺。

Kamata等[13]將造影增強超聲內鏡(contrast enhanced EUS，CH-EUS)用于GIST診斷，提示鏡下GIST血流灌注信號較周圍正常組織增強，且存在不規則血管對灌注圖像造成的異質增強；而<2 cm的病變中，血流灌注信號的增強是提示診斷GIST更為敏感的指標。CH-EUS顯示腫瘤內畸形血管的存在可提示腫瘤切除前較高的惡性潛能[14-15]。

3 內鏡下監測與治療

針對<2 cm的GIST，2010年NCCN指南及2013年我國共識中均給出了相應的處理意見。局限的小GIST，如有癥狀，則應手術切除；胃部的無癥狀GIST，經EUS風險評估(不良因素包括不規則邊界、囊性間隙、潰瘍、回聲灶、內部異質性)，如存在不良因素，應予以切除；如無不良因素，可間隔6～12個月通過復查EUS進行嚴密隨訪。而位于小腸及結直腸的GIST，多呈現較高惡性度，建議及早手術切除，尤其直腸部位的GIST，如發生進展，可能減少保留肛門的機會。2014年歐洲醫學腫瘤學會基于回顧性研究提出，組織學診斷的小GIST均應行手術切除，因為盡管此類GIST被歸類于低風險，但在罕見情況下也可發生轉移[16]。

對于EUS下擬診斷為GIST的胃部MP-SEL，被認為可通過EUS進行保守監測。一項回顧性分析中，28例保守觀察的小型胃MP-SEL患者(EUS下75%的病例腫瘤<20 mm)，平均隨訪48.5個月后未出現腫瘤相關的死亡與疾病進展；此外，在符合EUS監測的患者中，未發現腫瘤大小的顯著變化及EUS下不良因素[17]。Imaoka等對132例胃上皮下小腫瘤進行5年的內鏡下監測，發現僅2例出現病灶增大，手術切除后被診斷為GIST，但1例患者切除后出現肝轉移[18]。Kim等研究了948例≤30 mm的胃上皮下小腫瘤患者，發現84例(8.5%)在平均隨訪24個月后出現顯著的腫瘤大小變化和/或EUS回聲形態變化。其中25例行手術/內鏡切除術，19例被診斷為GIST，3例被認為是高風險，4例為中風險，10例為低風險，2例為極低風險；10～30 mm的腫瘤增長速度較<10 mm的腫瘤快得多[19]。相關研究也體現出內鏡保守監測存在低估腫瘤進展風險的可能。

目前對于切除小GIST的主要手術方式國內外并無統一標準。隨著內鏡微創治療技術的發展，經驗豐富的內鏡中心將內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)等技術應用于胃部小GIST的切除。多項研究表明，ESD對直徑<5 cm、邊界清晰、包膜完整的病灶是安全、有效的治療方式[20-22]。但由于GIST多來源于黏膜下固有肌層，且與周圍肌層組織關系密切，內鏡下根治性切除具有一定難度，且完整剝離更容易導致出血、穿孔等并發癥，因此，術前對患者進行全面的評估篩選是ESD成功應用的重要前提。

Hiki等引入腹腔鏡聯合內鏡手術(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS)在不過度切除胃的情況下進行黏膜下腫瘤切除[23]。Balde等將LECS與ESD進行比較，切除直徑<2 cm的小GIST時，LECS與ESD治療效果相當，但LECS組術中并發癥發生率顯著低于ESD組，認為小GIST的切除，LECS是ESD的安全替代方案[24]。日本一項多中心回顧性研究中，LECS被證明是安全可行的胃切除手術，其手術時間及并發癥發生率合理，出血量少[25]。

內鏡下全層切除術(endoscopic full-thickness resection，EFTR)為有效切除來源于固有肌層的腫瘤提供了新的技術支持，2010年我國學者首次在國際上報道了無腔鏡輔助的內鏡下全層切除胃固有肌層腫瘤。有研究比較了EFTR與腹腔鏡輔助手術(laparoscopic-assisted surgery，LAC)切除小GIST的臨床療效、安全性及可行性，結果顯示EFTR較LAC具有較低的并發癥發生率，利于完整足量的獲取腫瘤組織用于組織學診斷，認為EFTR可能是更安全有效的內鏡下微創切除GIST的治療方式，并且對于直徑<2 cm的腫瘤可取代LAC[26]。

隨著對內鏡下治療技術的不斷探索與改進，多種微創手術已體現出了與外科手術相同的治療效果，創傷小、康復快等優勢使其成為治療的選擇趨勢。但國內外學界對于GIST內鏡下治療的療效及安全性一直爭議不斷，且缺乏中長期相關統計數據，因此目前相關指南及共識中并未對內鏡下治療作出常規推薦。

4 結 語

綜上所述，小GIST仍存在潛在惡性，偶有轉移行為發生，因此有的學者建議手術切除小腫瘤[27-28]；而另一些學者認為，經風險評估為極低惡性潛能的腫瘤不應承擔高昂的治療成本與相應的手術風險[29]。但目前尚缺少明確的臨床處置規范及指南，內鏡下治療需綜合考慮手術的徹底性與安全性。對于小GIST仍需謹慎鑒別惡性潛能后選擇合適的個體化治療策略。

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