氨甲環酸在初次單側膝關節置換術中的應用進展

向東　張浩　胡正雄

[摘要]氨甲環酸（TXA）作為控制出血藥物被廣泛應用于全膝關節置換術（TKA）圍術期。目前有大量關于TXA對TKA術后患者失血情況的研究和報道，然而如何有效、規范地應用TXA，到目前為止仍未達成共識。隨著我國人口老齡化轉型，膝關節骨性關節炎的患者越來越多，TKA作為治療膝關節疾病終末期的新技術被越來越多的醫生和患者所接收，積極控制TKA術中及術后總失血量顯得尤為重要。近年來關于TXA應用于TKA的相關研究成為研究熱點，現對TXA在初次單側膝關節置換術中的應用進展進行綜述。

[關鍵詞]氨甲環酸；膝關節置換；止血；研究進展

[中圖分類號] R687.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（a）-0014-03

[Abstract]Tranexamic Acid （TXA） as a medicaments is widely used to control bleeding during the operation of total knee arthroplasty（ TKA）.At present，there is a lot of reports about the effect of TXA to reduce blooloss in the perioperative of TKA.However，we could not reach a consensus about the way of how to apply TXA effectively and normatively.With an ageing population transformation in our country， more and more patients have an attack of knee osteoarthritis.An increasing number of doctors and patients have accept the opinions of TKA to treat the disease，and it is particularly important to control the total blood loss of TKA.In recent years，the research of TXA which is applied to TKA has become a research hotspot.The article reviews the progress in the application of TXA in knee arthroplasty.

[Key words]Tranexamic Acid；Knee replacement；Hemostasis；Research progress

氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）作為一種止血藥物，因其部分化學殘基與賴氨酸相似，可通過競爭性抑制作用避免纖維蛋白被纖溶酶降解，從而起到止血的目的[1]。TXA因其具有抗纖維蛋白溶解效果而被廣泛應用于內外科各種出血性疾病診療中，但TXA的用藥途徑、用藥時間及止血帶的運用等相關問題仍有爭議。骨性關節炎通常以關節疼痛和功能障礙為主要表現，多發生于老年人，全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是目前治療患者膝關節功能嚴重退變、關節間隙變窄、疼痛無法改善的有效方法，對改善患者的生活質量有重要意義，然而關于膝關節置換圍手術期大量失血仍是一個亟待解決的問題[2]。

1 TXA在全膝關節置換術中的應用價值

膝關節作為人體負重關節，結構復雜，病變對生活質量影響巨大。TKA需截骨、開通骨髓腔及剝離軟組織，創面大且出血多，一般常規初次單側TKA失血量為300～2200 ml[3-4]，而多數老年患者造血功能及身體耐受性均差，需輸血治療以促進病情恢復，然而輸血風險客觀存在，會增加血管負荷，出現輸血不良反應、組織不兼容性反應、輸血相關性疾病的感染風險，同時也會出現一些不明原因的免疫抑制及移植物抗宿主疾病[5]。為減少TKA 術中及術后總失血量，規避這些風險，人們采取了很多方法，包括術前補充鐵劑及其他促進造血功能藥物、術中使用止血帶、圍術期使用止血藥物、術后夾閉引流管、冷敷及適當屈曲膝關節壓迫止血等。而目前臨床實際應用的抗纖溶藥物僅為人工合成的止血環酸類藥物，因此TXA的應用也成為研究的焦點。

2 TXA的止血機制

出血過程中纖維蛋白表面賴氨酸殘基與纖溶酶原的賴氨酸結合位點相結合，進一步結合組織型纖溶酶原激活物tPA，最終激活纖溶酶原，導致纖維蛋白水解，而TXA作為賴氨酸類似物，可通過競爭性地抑制纖溶酶原活化過程，使纖溶酶原失去與纖維蛋白結合的能力，從而抑制了纖溶活性，達到止血的目的[6]。而TKA出血原因除手術本身較大損傷外，也和纖溶系統激活有關：一方面，因為手術刺激激活纖維蛋白溶解反應[7]；另一方面，部分術中使用止血帶的患者因肢體循環系統被阻滯，代謝產生的乳酸、CO2及其他相關毒素無法及時排除，止血帶壓力釋放后肢體遠端大量中性粒細胞聚集激活一系列炎癥介質發生缺血再灌注損傷，導致血管內皮細胞損傷，組織纖維蛋白溶酶原激活物的釋放會加重纖維蛋白溶解反應[8]，所以TXA作為一種抗纖溶止血藥物應用于TKA圍術期有肯定的理論依據。

3 TXA的應用時機

TXA可應用于TKA圍手術期各個階段，部分醫生認為手術刺激引起纖溶系統功能亢進是一個全身循環系統的綜合反映，術前使用TXA可充分發揮其止血效能。也有部分醫生主張手術過程中靜脈使用TXA藥物濃度高、止血效果好，還有一些醫生認為手術結束后加用TXA也有肯定意義。Karam等[9]研究認為術前靜脈滴入TXA不會增加深靜脈血栓形成風險，但可明顯降低手術出血量。對于術中應用TXA來減少TKA失血量也有大量文獻報道：Noordin等[10]主張術中使用TXA 降低TKA術后失血量及減少輸血量，而Benoni等[11]研究發現手術結束松止血帶前靜脈加用一組TXA也可達到同樣目的。也有部分學者甚至認為TXA在圍術期均有止血作用，Maniar等[12]研究發現可以在TKA切皮前、松止血帶前10 min、術后3 h重復使用，從而達到預期的止血效果，且并未增加深靜脈血栓的發生。endprint

4 TXA的用藥途徑

TXA的止血效果依賴其有效濃度的維持，目前常采取靜脈給藥及局部給藥。TKA過程中人們最早是通過采用靜脈滴入TXA的給藥途徑，靜脈滴入給藥可快速達到血藥濃度，Chen等[13]通過靜脈滴入發現TXA能夠顯著減少TKA術后總失血量。部分學者認為關節腔內注射TXA也是一種有效的使用方法，值得臨床推廣[14]。Soni等[15]研究發現在手術部位達到有效藥物濃度的前提下，局部應用TXA劑量明顯低于靜脈使用劑量，局部使用可明顯減少血液循環中TXA藥物濃度，從而降低深靜脈血栓的風險。同時，局部使用TXA后夾閉引流管2～4 h對TXA療效有加強作用，可進一步維持局部藥物濃度并起壓迫止血的作用，然而具體的夾閉時間尚無定論[16]，說明局部應用TXA優于靜脈應用，然而這只是部分病例報道得出的結論，并未經過多中心研究達成統一。總而言之，TXA應用可顯著減少TKA術后出血量，減少輸血量，患者康復時間縮短，說明TXA無論哪種途徑的使用，其止血效果是肯定的。

5 TXA的用藥劑量

TXA半衰期為2～3 h[17]，為了達到有效濃度，國內外暫時推薦濃度為20 mg/kg或更多。因為臨床環境及經驗的差異，不同醫院不同醫生觀點也有不同，查閱文獻可看出，目前常用劑量按藥物體重比例10 mg/kg或20 mg/kg來使用，或者按總劑量1.5 g或3.0 g來使用。Wong等[18]研究結果顯示TKA術后失血量與TXA使用劑量成負相關，組間差異有統計學意義。Sangasoongsong等[19]研究顯示，局部應用小劑量250 mg TXA與空白組對照，結果顯示小劑量TXA對TKA同樣也有肯定的止血作用。經過長期臨床試驗和觀察發現，TXA的止血效果與其藥物濃度成正相關，但作為一種止血藥物，其潛在的安全隱患如血栓栓塞問題必須慎重考慮，在平衡TXA止血效能與血栓栓塞兩者關系后的最佳用藥劑量暫未達成統一意見。

6 TXA可能存在的風險和并發癥

因為全膝關節置換術的患者多為老年患者，長期臥床可引起血液瘀滯、明顯增加血栓栓塞的風險，雖然至今為止臨床報道因TXA引起的深靜脈血栓病例很少，但是TXA作為一種止血藥物必須考慮其安全性相關問題。目前大多數學者關于使用TXA后的報道稱并未因藥物使用而增高其安全風險的概率[20-21]。然而也存在部分不同意見的報道稱TKA過程中使用TXA明顯增加深靜脈血栓形成的發生率[22]。

7 TXA在TKA中應用的影響因素

TXA在TKA應用過程中，受到多種因素的影響，其中主要包括引流管夾閉時間、止血帶及抗凝藥物的使用等。夾閉引流管理論上可增加關節腔內壓力，起到壓迫止血的效果，同時因為TXA是一類濃度依賴性藥物，夾閉引流管可維持血液中TXA較高濃度，然而因夾閉時間過長會來的一些不良反應，如瘀斑形成、關節內血腫及下肢靜脈血栓，目前有關夾閉時間長短的問題并未達成共識。目前大多醫生習慣在TKA術中使用止血帶，然而止血帶的使用可激活纖溶系統增加術后出血，而TXA的應用恰好與機體纖溶系統功能密切相關，是否在切皮前使用止血帶或在術中截骨前使用及使用止血帶后對應用TXA的影響程度有待進一步研究。深靜脈血栓是TKA術后常見并發癥，Gillette等[23]的研究認為小劑量抗凝藥結合TXA同時使用是一種治療TKA術后出血的有效措施，不過這僅為部分學者的研究結論，目前將止血藥與抗凝藥聯合應用到臨床工作中的報道不多，需要進一步研究取得共識。

8小結

臨床應用TXA控制出血已有50余年，根據其抗纖溶原理被廣泛應用于各種伴有纖溶亢進的病理疾病過程中，包括消化道出血、婦產科出血、嚴重肝病及晚期DIC等，在外科手術中給予抗纖溶藥物也能明顯減少失血量，如心臟以及肝臟移植術等，同時在關節置換手術中使用抗纖溶藥物也被越來越多的手術醫生所接受。TXA是一種抗纖溶藥物，作用較慢且安全，至今很少有血栓并發癥的報告。理論上講，任何一種有效的止血藥都有引起血栓的可能性，因此臨床上對有DVT高危因素的患者應慎重考慮是否給予抗纖溶藥，同時對有心肌梗死與高齡患者亦應慎用。個別對TXA過敏的患者禁止使用該藥。臨床醫生應按照TXA藥物說明書嚴格掌握其適應證，發生不良反應要及時處理。

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（收稿日期：2017-06-07 本文編輯：許俊琴）endprint