TACE聯(lián)合替吉奧治療原發(fā)性肝癌的近期療效、毒副作用及生存情況觀察

覃文辦++++++李永標(biāo)++++++唐超莉++++++陸文西++++++周翠

[摘要] 目的 研究應(yīng)用肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合替吉奧治療對原發(fā)性肝癌的近期療效、毒副作用及生存時(shí)間的影響。方法 選擇2013年2月～2014年1月崇左市人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者50例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各25例。單純治療組患者接受TACE治療，聯(lián)合治療組患者在TACE治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用替吉奧治療。比較兩組近期療效、毒副作用發(fā)生情況、3年內(nèi)生存情況及生存質(zhì)量。 結(jié)果 聯(lián)合治療組的近期療效有效率，1、2、3年生存率及生存時(shí)間分別為84.00%、84.00%、68.00%、44.00%、（17.63±1.85）個(gè)月，明顯高于單純治療組的56.00%、52.00%、32.00%、16.00%、（10.52±1.74）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；聯(lián)合治療組的總毒副作用發(fā)生率為4.00%，明顯低于單純治療組的40.00%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；聯(lián)合治療組各項(xiàng)生存質(zhì)量評分明顯高于單純治療組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 應(yīng)用TACE聯(lián)合替吉奧對原發(fā)性肝癌患者治療，可顯著提高近期療效，減少毒副作用，延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，可進(jìn)一步推廣。

[關(guān)鍵詞] TACE聯(lián)合替吉奧；原發(fā)性肝癌；近期療效；毒副作用；生存時(shí)間

[中圖分類號] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0071-05

[Abstract] Objective To study the influence of short-term efficacy， toxic side effects and survival time of TACE combined with oral Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium on treatment of primary hepatic carcinoma. Methods From February 2013 to January 2014， in Chongzuo People's Hospital， 50 patients with primary hepatic carcinoma admitted into the hospital were divided into two groups by random number table， with 25 cases in each group. Simple treatment group was given TACE， and association group was given Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium on the basis of treatment of simple treatment group. Patients of two groups were given follow-up investigation， and short-term efficacy， toxic side effects， survival situation within 3 years and survival quality of two groups were compared. Results The short-term effective rate， survival rate of 1， 2， 3 years and survival time of association group were 84.00%， 84.00%， 68.00%， 44.00%， （17.63±1.85） months， which were significantly higher than 56.00%， 52.00%， 32.00%， 16.00%， （10.52±1.74） months of simple treatment group （P < 0.05 or P < 0.01）； the total incidence of toxic side effects in association group was 4.00%， which was significantly lower than 40.00% in simple treatment group， and there was statistical difference （P < 0.01）； the scores of each survival quality of association group were significantly higher than those of simple treatment group， and there were statistical difference （P < 0.01）. Conclusion TACE combined with oral Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium in treatment of patients with primary hepatic carcinoma can significantly increase short-term efficacy， reduce toxic side effects， lengthen survival time and improve survival quality， which is worthy of further promotion.

[Key words] TACE combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium； Primary hepatic carcinoma； Short-term efficacy； Toxic side effects； Survival timeendprint

原發(fā)性肝癌是臨床比較常見的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康。目前，臨床常采用手術(shù)方式對原發(fā)性肝癌進(jìn)行治療，但由于患者臨床并無不適癥狀，一旦確診多為晚期，大部分患者在就診時(shí)就已失去最佳手術(shù)機(jī)會，因此不能將手術(shù)治療作為原發(fā)性肝癌的常用治療方式[1-2]。對無法接受手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者來說，TACE是一種有效、安全的治療方式，但存在一定局限性，如不能將腫瘤細(xì)胞徹底殺滅、難以控制肝外轉(zhuǎn)移等[3]。據(jù)國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4]，應(yīng)用TACE聯(lián)合替吉奧對原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行治療，可提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，但國內(nèi)卻鮮有此方面的報(bào)道。本研究采用TACE聯(lián)合替吉奧治療原發(fā)性肝癌取得了滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月～2014年1月崇左市人民醫(yī)院收治的50例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各25例。兩組性別、年齡、Child-Pugh分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]：①AFP<400 μg/L，排除活動性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤，經(jīng)兩種影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)兩種肝癌標(biāo)志物陽性或肝癌特征的占位性病變及經(jīng)一種影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝癌特征的占位性病變者；②AFP≥400 μg/L，排除活動性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤，經(jīng)影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或可觸及有大結(jié)節(jié)狀、堅(jiān)硬及腫大的腫塊肝臟者；③具有肝癌的臨床表現(xiàn)，可排除轉(zhuǎn)移性肝癌，且具有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶（肉眼可見血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞）者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡45～70歲；③體重45～75 kg；④臨床資料完整者；⑤依從性好，可配合隨訪調(diào)查者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦及哺乳期婦女；②存在其他臟器的原發(fā)性惡性腫瘤者；③對本研究藥物過敏者；④患有嚴(yán)重精神疾病者；⑤經(jīng)局部消融、肝移植、化療、手術(shù)治療者；⑥患有嚴(yán)重傳染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 單純治療組 應(yīng)用Seldinger技術(shù)，將導(dǎo)管經(jīng)股動脈穿刺進(jìn)行插入，并插管至肝動脈，注入造影劑進(jìn)行造影，對腫瘤數(shù)目、形態(tài)、大小及供血?jiǎng)用}情況進(jìn)行觀察和明確，經(jīng)導(dǎo)管注入5 mg稀釋后的托烷司瓊（山西振東制藥股份有限公司）和化療藥物實(shí)施灌注化療。先應(yīng)用10～30 mL碘油進(jìn)行肝動脈化療栓塞，再應(yīng)用明膠海綿碎屑對栓塞進(jìn)行加強(qiáng)，直至血流減緩。根據(jù)血管富乏程度及腫瘤大小，對栓塞劑量進(jìn)行確定。術(shù)中注入化療藥物一般為2或3種聯(lián)用，包括奧沙利鉑（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）、順鉑（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司）等，藥物劑量根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行決定。

1.2.2 聯(lián)合治療組 聯(lián)合治療組患者在TACE治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用替吉奧（福州海王福藥制藥有限公司）治療，口服，40 mg/m2，bid，第1～14天，TACE治療方法與單純對照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組近期療效、毒副作用發(fā)生情況、3年內(nèi)生存情況及生存質(zhì)量。①近期療效。所有病灶完全消失為完全緩解；基線病灶長徑總和縮小≥30%為部分緩解；基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展；基線病灶長徑總和有所縮小但未達(dá)部分緩解標(biāo)準(zhǔn)或有有所增加增加但未達(dá)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)為穩(wěn)定[6]。近期療效有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②生存質(zhì)量。在患者出院時(shí)，應(yīng)用自擬生存質(zhì)量表對其生存質(zhì)量狀態(tài)進(jìn)行評分，包括認(rèn)知功能、社會關(guān)系、心理健康等7個(gè)方面，每個(gè)方面總分0～50分，評分越高生存質(zhì)量越好[7]。③生存情況。應(yīng)用電話隨訪的方式，對兩組患者3年內(nèi)生存情況進(jìn)行調(diào)查統(tǒng)計(jì)，隨訪截止時(shí)間為2017年2月，患者的生存期為自患者首次住院第1天至死亡日或隨訪截止日，對于至隨訪截止時(shí)間仍存活的作為截尾值處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效情況

聯(lián)合治療組近期療效明顯優(yōu)于單純治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 毒副作用發(fā)生情況

聯(lián)合治療組總毒副作用發(fā)生率明顯低于單純治療組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

2.3 生存質(zhì)量評分情況

單純治療組各項(xiàng)生存質(zhì)量評分高于單純治療組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表4。

2.4 3年內(nèi)生存情況

單純治療組和聯(lián)合治療組的3年內(nèi)生存例數(shù)、生存時(shí)間均高于單純治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表5、圖1。

3 討論

原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制、原因尚未十分明確，大部分學(xué)者認(rèn)為主要與環(huán)境因素、黃曲霉素、病毒性肝炎及肝硬化等化學(xué)致癌物質(zhì)有關(guān)[8-9]。目前，臨床對于治療原發(fā)性肝癌的方式較多，包括TACE、手術(shù)、放射、分子靶向藥物及免疫治療等[10-12]。

TACE是晚期原發(fā)性肝癌的首選治療方法，把導(dǎo)管超選擇性或選擇性插入至腫瘤供血靶動脈后，用合理的速度將一定劑量的栓塞劑經(jīng)導(dǎo)管注入至靶動脈，閉塞靶動脈，從而造成腫瘤組織缺血壞死[13-14]。對于腫瘤體積較大、數(shù)目較多而無法接受手術(shù)治療或錯(cuò)過手術(shù)治療時(shí)機(jī)的原發(fā)性肝癌患者，只要沒有明顯禁忌證、肝功能良好，均可接受TACE治療。TACE具有不良反應(yīng)少、創(chuàng)傷小、短期療效明顯、可重復(fù)、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的臨床治療中[15-16]。但隨著對TACE研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TACE治療原發(fā)性肝癌具有一定局限性，如術(shù)后側(cè)支循環(huán)的建立、對衛(wèi)星病灶治療效果有限、靶病灶不完全壞死、難以控制肝外轉(zhuǎn)移、栓塞不徹底會造成治療失敗及對患者身體條件要求高等，而且在TACE治療過程中，可能會造成患者肝功能受到不同程度損傷[17-19]。endprint

隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，替吉奧被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的臨床治療中。大量研究表明，替吉奧可與多種實(shí)體瘤進(jìn)行有效對抗，且毒副作用患者可耐受，受到廣大原發(fā)性肝癌患者及臨床醫(yī)師的青睞[20]。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用TACE聯(lián)合替吉奧對原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行治療，可顯著提高近期療效，降低毒副作用的發(fā)生率，延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量分析原因?yàn)樘婕獖W一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括兩類調(diào)節(jié)劑，即奧替拉西與吉美嘧啶，組成成分為奧替拉西鉀、吉美嘧啶及替加氟。替加氟是氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，其口服生物利用度比較良好，能可在活體中肝細(xì)胞色素P450酶作用下轉(zhuǎn)化成5-FU。吉美嘧啶能在二氫嘧啶脫氫酶作用下，對從FT釋放出來5-FU的分解代謝進(jìn)行一定程度的抑制，有助于長時(shí)間保持腫瘤組織中及血液中5-FU有效深度，以取得和5-FU持續(xù)靜脈輸注比較接近的療效[21-22]。奧替拉西具有對5-FU的代謝酶的選擇性抑制作用，其在胃腸道中濃度明顯高于血清及腫瘤，可對胃腸道毒性進(jìn)行降低，對消化道中5-FU磷酸化進(jìn)行抑制，同時(shí)不影響5-FU抗腫瘤作用。與5-FU相比，替吉奧具有明顯減少藥毒性、保持較高的血藥濃度并對抗癌活性進(jìn)行提高、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)[23]。

綜上所述，應(yīng)用TACE聯(lián)合替吉奧對原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行治療，可顯著提高近期療效，降低毒副作用的發(fā)生，延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，臨床優(yōu)勢顯著，可進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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