IgG4相關性腹膜后纖維化1例并文獻復習

章穎虹，鄢巨振，李國熊

(杭州師范大學附屬醫院 腎病風濕免疫科，浙江 杭州 310015)

IgG4相關性腹膜后纖維化1例并文獻復習

章穎虹，鄢巨振，李國熊

(杭州師范大學附屬醫院 腎病風濕免疫科，浙江 杭州 310015)

目的探討IgG4相關性腹膜后纖維化的臨床表現、病理學特點及影像學表現。方法分析1例 IgG4相關性腹膜后纖維化的臨床特點，并查閱相關文獻進行總結。結果該患者IgG4水平增高，MRI提示腹膜后軟組織影包繞腹主動脈和輸尿管；病理學改變為淋巴組織及纖維組織增生，其內有較多漿細胞浸潤( IgG4 陽性漿細胞>30個/HPF ) 。結論IgG4相關性腹膜后纖維化是目前臨床較為少見的疾病，發病機制尚不明確。具有相應特征如血清 IgG4 增高、組織中密集的纖維化、閉塞性靜脈炎和大量 IgG4 陽性漿細胞浸潤，被稱為 IgG4 相關性腹膜后纖維化。對這一新定義的疾病亞型還需要大量研究明確其發病機制、臨床特征及其與非 IgG4 相關性腹膜后纖維化的差異。

IgG4相關性腹膜后纖維化；診斷；免疫球蛋白G

近來新發現的原因不明的IgG4相關的硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease，IgG4-RSD)，可累及多臟器，以受累器官彌漫的IgG4漿細胞浸潤和纖維化為特點，并對類固醇激素治療有效[1-3]。本文報道一例IgG4相關的輸尿管梗阻伴腎積水，并復習相關文獻，探討該病的病理特征。

1 病例資料

患者，男性，83歲，因“發現左腎積水1月余”入院。患者無腰酸腰痛，無尿頻尿急尿痛，無肉眼血尿，無泡沫尿，無排尿困難等病史。實驗室檢查：血紅蛋白106g/L，尿蛋白(+)，尿酸結晶(鏡檢)+/HP，尿微量白蛋白 370mg/L，尿轉鐵蛋白 11.7mg/L，尿免疫球蛋白G 46.5mg/L，尿1微球蛋白 33.8mg/L，血清白蛋白32.1g/L，鈣2.02mmol/L，尿素氮9.76mmol/L，肌酐153mol/L，血沉60mm/h，IgG 16.4g/L，IgG4 6.5g/L,C4 0.12g/L，c-ANCA(+)，抗核抗體 1:100(弱陽性)，組蛋白抗體弱陽性，凝血功能、甲狀腺功能、術前檢查、風濕檢驗、抗CCP抗體、腫瘤指標未見明顯異常。雙腎B超：雙腎實質回聲稍增密；左腎積水。行左輸尿管探查術，可見中段管壁周圍組織僵硬，留置雙J管，取活檢。

2 結果

2.1 影像檢查 下腹部MRI平掃：左腎盂輸尿管上段積液，左側輸尿管下段狹窄及壁增厚，腹主動脈末段周圍軟組織影(圖1、2)。

圖1 纖維組織包裹腹主動脈 圖2 纖維組織包裹左輸尿管

2.2 病理檢查 纖維組織增生伴大量淋巴漿細胞浸潤及組織細胞反應，局部血管壁增厚，管腔狹窄；圖3顯示淋巴細胞、漿細胞浸潤(a)，閉塞性靜脈炎(b)，席紋狀纖維化(c)。

a b c圖3 病理檢查結果(HE×100)

2.3 免疫組化 肌纖維母細胞(SMA +)、IgG(+)、IgG4(陽性漿細胞>30個/HPF)、CD79a(+)、CD138(大量漿細胞+)、CD163(組織細胞+)、LCA(+)、Vimentin(+)(圖4)。

圖4 IgG4漿細胞>30個/HPF(EnVision×200)

2.4 病理結果 特發性腹膜后纖維化(考慮IgG4相關硬化性病變)。

2.5 治療 于術后一月取出雙J管，因患者拒絕激素或免疫抑制劑治療,予胸腺法新1.6mg 皮下注射 1次/隔三天治療，密切隨訪半年，病情穩定，繼續建議患者使用激素或免疫抑制劑治療。

3 討論

3.1 臨床特點 本病例輸尿管梗阻伴腎積水實為腹膜后纖維化(retroperitoneal fibrosis，RPF)，它的特點是慢性炎性—纖維組織包裹、壓迫腹主動脈、髂動脈、輸尿管、下腔靜脈等腹膜后器官，進而產生一系列臨床癥狀[4]，如包繞壓迫輸尿管導致輸尿管梗阻、腎盂積水進而腎功能損傷；也可包繞壓迫下腔靜脈導致下肢會陰水腫甚至繼發血栓形成；也可包繞壓迫腸管導致腸梗阻。根據病因有無可分為特發性和繼發性，前者約占70%，后者約占30%。可繼發于感染、藥物、腫瘤、手術、放療等病因。近年來，有文獻報道，特發性腹膜后纖維化(idiopathic retroperitoneal fibrosis，iRPF)有很大程度上是IgG4-RSD[5]。

IgG4-RSD是一種病因不明、慢性進行性疾病，常見于中老年人，男性好發，臨床表現為由一個或多個部位受累引起的癥狀，常形成腫物，最常見的受累部位為胰腺、肝膽系統、唾液腺、淚腺、腹膜后、腎、肺和前列腺、淋巴結等[6]。實驗室檢查可見球蛋白、IgG、IgG4、IgE升高，乳酸脫氫酶、自身抗體正常或輕度增高[2-3]。

3.2 病理機制 該病確切的病理機制還未明確，報道受累組織中 Th2 細胞因子如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TGF-β表達增多，促使 B 細胞產生 IgG4 并誘導纖維增生，由此推測發病與自身免疫觸發Th2 細胞介導的免疫應答有關。另外可能由于炎癥組織的耐受性環境，使循環中的B細胞進入炎性組織，優先分化并增殖為IgG4控制的B細胞[7]。

3.3 影像學特征 常用的影像學手段包括 CT、MRI、PET-CT。CT 可見等或低密度組織包裹壓迫腹主動脈、髂動脈、下腔靜脈或輸尿管，伴有血栓或腎盂積水、輸尿管梗阻等，但無法區分活動性病變和殘留的纖維化病變。CT增強掃描，通過不同程度的增強改變，可以發現該病灶內炎性細胞的浸潤程度以及病灶內血管的多少，從而了解該病的嚴重程度。CT的三維重建更可以直觀、立體的顯示病灶的范圍、形態以及對其他器官的累及程度。MRI中病變在T1加權呈低信號，T2加權呈高信號，適合腎功能不全不宜行增強CT患者。有研究認為，病灶從腎動脈以上到髂動脈分支以下者常為繼發于腫瘤的RPF， 而輸尿管向內側會聚者常見于iRPF[8]。PET-CT:病灶可顯示“熱點”或攝取增高，不僅可協助診斷，還可評估病變活動性及范圍，并評價治療反應，查找殘余病變，但不能鑒別良惡性病變[9]。有報道 CT或MRI顯示腹膜后占位向前推移主動脈和(或)髂動脈，或 MRI中T2 加權相顯示混雜信號病變提示繼發RPF可能[9]。

3.4 病理學特征 組織學檢查和免疫組化IgG4染色是IgG4-RSD最有價值的診斷依據。典型的組織學特點為席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、淋巴漿細胞浸潤和IgG4 陽性漿細胞>10 個/HPF(或IgG4 陽性漿細胞/IgG 陽性漿細胞﹥40%)，同時需要排除惡性、感染性或其他良性病變。對于臨床和影像學有惡性病變提示、病變分布不典型、激素治療效果欠佳者，仍需積極進行活組織病檢。有學者認為病理上有無腹膜后小至中等血管血管炎對于鑒別iRPF與其他原因造成的腹膜后纖維化病變包括腫瘤性疾病有一定意義[10]。

3.5 診斷 IgG4相關性疾病診斷標準：①單個或多個器官存在特征性彌漫性腫脹或局限性腫脹或腫塊；②血清 IgG4 水平升高(≥1350mg/L)；③組織學檢查提示顯著的淋巴細胞及漿細胞浸潤、纖維化，無明顯中性粒細胞浸潤；IgG4 陽性漿細胞浸潤(﹥10個/高倍視野)和(或)IgG4 陽性漿細胞/IgG 陽性漿細胞﹥40%；席紋狀或漩渦狀纖維化；閉塞性靜脈炎。符合①+②+③即可診斷IgG4 相關性疾病；滿足①+③可能為 IgG4 相關性疾病；滿足①+②為可疑 IgG4 相關性疾病。同時需排除惡性腫瘤(包括實體腫瘤和淋巴瘤)、原發性硬化性膽管炎、干燥綜合征、韋格納肉芽腫病、 Castleman 病[11]。

3.6 鑒別診斷 在特發性RPF中，IgG4相關性RPF與非IgG4相關性RPF真實的比例還是未知的。有研究顯示，非 IgG4 相關性RPF以女性更多見，且相對年輕[12]。從影像學上還無法區分兩種疾病。在病理上，IgG4相關性RPF可見突出的席紋狀纖維化，而非IgG4相關性 RPF則顯示非特異性纖維化透明層，除此以外是否存在閉塞性靜脈炎、淋巴細胞、漿細胞浸潤和 IgG4 陽性漿細胞/IgG 陽性漿細胞是否﹥40%有助于二者的鑒別[13]。另外，仍需與急性局灶性腎炎、淀粉樣變性、泌尿系實體腫瘤、淋巴瘤、腎炎性肌纖維母細胞瘤相鑒別，PET-CT檢查顯示80%的病灶為高代謝狀態，常提示惡性腫瘤[14]。

3.7 治療及預后 專家共識認為凡是有癥狀且病情活動的患者都需要治療[6]。早期治療可有效防止疾病發展為慢性和不可逆的纖維化。糖皮質激素是治療IgG4相關RPF 的一線方案，推薦初始劑量為潑尼松30～40mg/d[15-16](可根據患者體重或受累臟器的嚴重程度進行調整)，維持2～4周后逐漸撤減(每周減量5mg)，使用低劑量糖皮質激素維持6個月～3年左右[15]。治療有效率在80%以上。療效通常反映在血清IgG4滴度降低和受累組織中淋巴細胞及IgG4陽性漿細胞的減少。國外1項研究顯示， 即使應用糖皮質激素維持，仍有近四分之一的患者出現疾病復發[17]。 累積復發率在3年之內有56%～96% 。因此，目前推薦維持治療藥物包括小劑量糖皮質激素或免疫抑制劑，或兩者聯合應用。

國外常用免疫抑制劑如硫唑嘌呤(AZA)、嗎替麥考酚酯 (MMF)、甲氨蝶呤(MTX)、 他克莫司(FK506)和環磷酰胺(CTX)等。用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗進行B細胞清除可有效治療復發難治性RPF[18]。

綜上所述，IgG4相關性RPF是近來新發現的實體疾病，可導致血栓、腎盂積水、輸尿管梗阻，需盡早治療解除血管壓迫、保存腎功能等。臨床醫生常常需抉擇是否需要高風險的創傷性活檢以排除惡性腫瘤[19]。建議對于多系統受累的疾病或影像學發現腹腔和( 或) 腹膜后軟組織腫塊時應關注血清 IgG4 水平，對于血清 IgG4 陰性的RPF應注意鑒別非 IgG4 相關性RPF和惡性腫瘤性疾病，此時組織活檢非常重要。iRPF中IgG4 相關性RPF與非IgG4相關性RPF的比例在病理生理機制、影像學、治療及預后等方面的差異也還有待大樣本的系統研究。

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ClinicalandpathologicalcharacteristicsandimagingmanifestationsofIgG4-relatedretroperitonealfibrosis

ZHANG Ying-hong，YAN Ju-zhen,LI Guo-xiong

(DepartmentofNephrology,RheumatologyandImmunology,HangzhouNormalUniversityAffiliateHospital，Hangzhou310015，China)

ObjectiveTo understand the clinical and pathological characteristics and imaging manifestations of IgG4-related retroperitoneal fibrosis.MethodCase analysis based on one case together with literature review were conducted for the study.FindingsThe patient was found to have significantly elevated serum IgG4 level and retroperitoneal mass which surrounded the abdominal aorta and ureters on MRI imaging.Pathologic changes were lymphoid tissue and fibrous tissue hyperplasia,which had more plasma cell infiltration (IgG4 positive plasma cells more than 30 /HPF).ConclusionIgG4-related retroperitoneal fibrosis is a rarely clinical disease where thepathogenesis is unclear. The corresponding histopathologic characteristics include elevated serum IgG4 level,storiform fibrosis,obliterative phlebitis and infiltration of IgG4-positive plasma cell.Further investigation is needed to elucidate its pathogenesis and clinical characteristics and differentiate it from non-IgG4 related retroperitoneal fibrosis.

IgG4-related retroperitoneal fibrosis; diagnosis; immunoglobulin G

R593.2

：A

：1674-6449(2017)04-0420-04

2017-03-25

章穎虹(1986 - )，女，浙江杭州人，碩士，住院醫師。

李國熊(1963 - )，男，浙江杭州人，碩士，主任醫師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.04.018