氣道發(fā)病新機(jī)制

魯青

慢阻肺、哮喘、鼻炎等慢性氣道疾病，正困擾著全球數(shù)10億人。但慢性氣道疾病的分子發(fā)病機(jī)制卻一直懸而未決，使得疾病的防治缺少相應(yīng)的靶向治療，讓氣道疾病的臨床治療僅能控制卻不能根治。所幸的是，經(jīng)過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（以下簡稱浙二醫(yī)院）呼吸內(nèi)科團(tuán)隊(duì)的努力，有了新的希望。

2017年4月19日，2016年浙江省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在省人民大會(huì)堂國際會(huì)議廳隆重舉行，大會(huì)發(fā)布了2016年省科技獎(jiǎng)勵(lì)名錄，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科沈華浩教授團(tuán)隊(duì)完成的“慢性氣道疾病分子機(jī)制研究”項(xiàng)目獲得2016浙江省自然科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)殊榮。

哮喘氣道重構(gòu)新機(jī)制

呼吸系統(tǒng)是人體接觸外界的門戶，當(dāng)煙草、過敏原、大氣顆粒污染、細(xì)菌病毒等吸入體內(nèi)后，會(huì)相應(yīng)出現(xiàn)呼吸道上皮細(xì)胞凋亡、纖毛萎縮、氣道粘液等呼吸道損傷，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。可其中的損傷機(jī)制到底是什么？

團(tuán)隊(duì)主要完成人陳志華表示，當(dāng)這些吸入物進(jìn)入氣道后，首先與之接觸的是上皮細(xì)胞，于是他們將研究的重點(diǎn)落在氣道上皮細(xì)胞的損傷機(jī)制上。

2008年，團(tuán)隊(duì)在無數(shù)次小鼠實(shí)驗(yàn)對比中發(fā)現(xiàn)，在過敏原誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣道上皮細(xì)胞中，有一個(gè)叫做“SHP2”的因子表現(xiàn)得特別明顯，當(dāng)研究人員將該因子去除后，神奇地發(fā)現(xiàn)小鼠的哮喘癥狀竟減輕了。陳志華教授解釋說，SHP2調(diào)控氣道上皮細(xì)胞TGF-B的產(chǎn)生繼而有效調(diào)控哮喘氣道的重構(gòu)，這就給靶向治療提供了依據(jù)。目前，SHP2抑制劑正在研發(fā)當(dāng)中，部分已開始在臨床上使用。這類抑制劑可有效“干掉”SHP2，為氣道上皮細(xì)胞穿上一層“保護(hù)膜”。

值得一提的是，該團(tuán)隊(duì)最近受腫瘤靶向治療的啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的Bcl-2抑制劑ABT737也能誘導(dǎo)哮喘炎癥中的粒細(xì)胞凋亡，從而有效緩解哮喘氣道炎癥。

更令人興奮的是，ABT737不只是針對普通常見的哮喘有療效，而且對激素不敏感或者說激素抵抗型的重癥哮喘也有良好的治療效果。該研究有望為激素治療無效的哮喘患者帶來福音，同時(shí)也有望打破治療哮喘主要依靠吸入激素的局限。

接種卡介苗治氣道未病

沈華浩團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，注射卡介苗疫苗后，啟動(dòng)了人體內(nèi)一種叫做TH1型的免疫反應(yīng)，而哮喘氣道炎癥的本質(zhì)則是一種TH2型免疫反應(yīng)。這兩種免疫反應(yīng)可在生命體內(nèi)相互抑制。

“我們克服了一切困難，時(shí)間跨度4年，實(shí)驗(yàn)終于有了進(jìn)展。”團(tuán)隊(duì)主創(chuàng)人員李雯說。這些實(shí)驗(yàn)累計(jì)結(jié)果證實(shí)，小白鼠如果在出生后兩周內(nèi)接受低劑量的3N5次卡介苗疫苗，那么在它們2年的生命周期中，能夠避免哮喘發(fā)作。

也就是說，如果分劑量，在人體成長的不同階段注射卡介苗，或許能夠終生防止哮喘的發(fā)生。2012年這項(xiàng)成果發(fā)表在《變態(tài)反應(yīng)學(xué)》等國際免疫和變態(tài)反應(yīng)主流期刊。到目前，全國已經(jīng)有20多家醫(yī)院有此類臨床應(yīng)用證明。

細(xì)胞過度自噬導(dǎo)致氣道受損

細(xì)胞自噬或許大家并不陌生，2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主大隅良典就是以“在細(xì)胞自噬機(jī)制方面”的研究而獲獎(jiǎng)。沈華浩團(tuán)隊(duì)緊跟國際前沿，將對細(xì)胞自噬的觀察首次引入到呼吸系統(tǒng)疾病的研究當(dāng)中。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在外界環(huán)境的刺激下，氣道上皮細(xì)胞的自噬功能，會(huì)出現(xiàn)過度工作。一般情況下，細(xì)胞自噬就像是人體垃圾處理系統(tǒng)，是好事兒。可如果過度，將導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞的損傷及炎癥反應(yīng)，從而引起哮喘和慢阻肺的發(fā)生。這提供了氣道疾病靶向治療新方式——發(fā)明細(xì)胞自噬抑制劑，阻斷氣道上皮細(xì)胞過度自噬。

事實(shí)上，團(tuán)隊(duì)主創(chuàng)成員陳志華早在美國做博士后期間就在大家普遍不看好的情況下，將細(xì)胞自噬引入到呼吸系統(tǒng)研究當(dāng)中，并發(fā)現(xiàn)吸煙能導(dǎo)致呼吸道“自噬”性損傷，這在國際上屬首次嘗試。后來，在不斷的研究中，他發(fā)現(xiàn)，不僅僅是吸煙，霧霾、過敏原等因素都可引起氣道上皮細(xì)胞過度自噬。

陳志華說，細(xì)胞自噬的相關(guān)小分子抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用，將成為慢性氣道疾病治療的共同方法。目前，細(xì)胞自噬作為慢性氣道疾病粘液高分泌治療靶點(diǎn)的研究已申請專利。

可以說，慢性氣道疾病分子機(jī)制研究為慢性氣道疾病的分子機(jī)制研究開辟了新的方向，為臨床防治提供新靶點(diǎn)和新思路，并不斷向臨床轉(zhuǎn)化，有望為廣大慢性氣道疾病患者不斷帶來驚喜。endprint