髕股關節炎動物模型及治療的研究進展

孫琪+王丙剛

摘 要：髕股關節炎是一種常見的膝關節退行性病變，目前其動物模型及臨床治療方式尚未達成統一共識。本文綜述了髕股關節炎動物模型及治療研究新進展。動物模型包括自發性和誘發性兩種，自發性動物模型主要是以雄性Hartley 豚鼠研究較多，誘發性動物模型相對應用較多，目前主要以山羊和兔子為實驗對象，實驗前應根據具體研究方向對所需動物模型作出相應地選擇，治療包括非手術治療和手術治療，非手術治療主要針對年輕單純性髕股關節炎患者，而當非手術治療3-6個月仍然無效時，則選擇手術治療，一般選擇髕股關節置換術和全膝關節置換術，臨床上應該根據病人自身情況，制定合理的個體化治療方案。

關鍵詞：髕股關節炎；動物模型；治療；軟骨

髕股關節炎是一種常見的，慢性，進行性膝關節疾病。從廣義上講，髕股關節炎屬于膝骨關節炎的一部分，在膝骨關節炎中占有較高發病率。髕股關節軟骨過度磨損，軟骨細胞退變，骨質增生，關節間隙狹窄等一系列病理變化，繼而出現膝關節疼痛，上下樓、蹲位或者跪位時疼痛加重，活動受限并伴有腿打軟，膝關節反復腫脹、積液等膝關節功能障礙相關臨床癥狀[1]。髕股關節炎嚴重影響了人們的工作和生活質量。臨床上尚未有效的根治措施，目前的治療方法都存在不同程度的不足，建立 PFD動物模型是探索有效治療措施的重要途徑。動物自發模型適合PFD的病理機制及防治PFD的研究；通過手術方法人工誘發的動物模型極有可能損傷髕股關節，對實驗的精確性造成一定程度的誤差。因此，實驗前應根據具體研究方向對所需動物模型作出相應地選擇。鑒于髕股關節炎是由不同病因引發的異質性膝關節疾病，且髕股關節解剖結構和生物力學變多樣，目前尚缺少高度有效的治療方法。因此針對不同病因引起的髕股關節炎制訂不同的治療方案非常關鍵。本文對PFD動物模型及治療作一簡要概述。

1. 自發性PFD動物模型

自發性動物模型是指實驗動物未經任何有意識的人為處理、自然狀態下發生的PFD。有研究發現雄性Hartley 豚鼠在12月齡時，其髕股關節面軟骨開始龜裂，并伴有不同程度的磨損和缺失，軟骨及軟骨下骨細胞不同程度的流失，膠原纖維排列不齊，紊亂甚至發生溶解，這與人類髕股關節炎具有相似的病理發展過程[2]。Wei等[3]研究發現豚鼠髕股關節炎發病過程相對平緩，膝關節軟骨及軟骨下骨的病變與其承受的重力呈正相關。此外Bendele等[4]分別發現雄性Hartley豚鼠在18月齡時膝關節軟骨及軟骨下骨嚴重丟失和降解。

2.誘發性PFD動物模型

2.1 藥物誘發模型

藥物誘發模型主要是向膝關節腔內注射藥物（如腎上腺皮質激素、尿激酶、腫瘤壞死因子等）來改變關節軟骨及軟骨下骨的代謝，從而誘發髕股關節炎。有研究證實每日多次注射鹽水也可以誘發髕股關節炎。由此可知，關節內環境與關節軟骨代謝關系十分密切，這種微創非特異性造模方法也可能是研究藥物治療的較理想造模方法。

2.2手術誘發模型

髕股關節炎主要是由于外界及自身原因引起膝關節炎軟骨及軟骨下骨發生不同程度的病變所致，這也為設計髕股關節炎模型提供了思路。Andreas Pingsmann等[5]通過在羊的股骨遠端植入髓內釘誘發髕股關節炎模型。取8只成年的山羊作為實驗對象，硬膜外膜外麻醉后，通過膝關節切開術打開膝關節，在股骨遠端切開一個大小約14-16mm×14-16mm的楔形骨塊，骨塊切開的部位在影像學支持下避開山羊髕股關節在站立或者行走時的主要受力部位，在切開部位鉆孔后，將一個長約10-13mm×10-13mm的固體鈦釘逆行植入股管中。分別在術后1，3，5，6，9月處死，從宏觀及影像學下觀察膝關節骨贅的形成分布和關節軟骨的退行性病變。研究發現山羊關節軟骨退行性病變的形態學變化與人髕股關節炎有很高的相似度，在術后3個月時實驗組膝關節軟骨開始發生一些退行性病變，但不是特別明顯，在術后9個月時，髕股關節炎的形態十分突出，關節面不再光滑，有龜裂，關節軟骨顯著變薄，并伴有不同程度的缺損，滑膜也有不同程度的增厚，符合髕股關節炎的病理表現。

此外，郭家全等[6]通過降低兔子髕韌帶脛骨止點，控制不同下移的距離，從而導致低位髕骨，誘發髕股關節炎，進而對其進行相關研究。取40只兔子，隨機分為一個對照組和五個實驗組，實驗組兔子左膝關節切開術，充分暴露髕腱，同時將髕腱倆側支持帶切斷后再次縫合，將髕腱從脛骨上止點處骨塊鑿開，分別將止點下移2mm，4mm，6mm，用鋼絲將髕腱和骨塊徹底固定，最后將組織，肌肉和皮膚逐層縫合。術后未對兔子實施制動，為了防止組織黏連，膝關節僵直，每天驅趕兔子活動1小時，其余時間兔子自行活動，未有任何人為干預。術后3個月時處死取材，實驗結果表明，實驗組均有髕股關節炎的表現，與對照組比較不難發現，實驗組關節軟骨變薄，有脫落，或有缺陷，髕股關節面粗糙不平，色澤黯淡，軟骨細胞體積大小不一，順序排列雜亂無章，隨著髕韌帶下移距離加大，以上表現顯得尤為嚴重，符合髕股關節炎的病例特點。

3.治療

3.1非手術治療

單純性髕股關節炎非手術治療是首選的治療方式。在臨床上，大部分髕股關節炎患者在患病早期如果積極行非手術治療可以獲得較好的治療效果。非手術治療包括功能鍛煉、康復理療和藥物治療。

3.1.1功能鍛煉和康復理療

要求患者控制體重，體重適度地減輕可以有效減少髕股關節面的負荷受力，同時也能減少髕韌帶的張力，從而有效地控制髕股關節面的應力不均和關節軟骨的磨損；減少下蹲、跳躍、跪姿及上下樓等膝關節主要受力的運動，能夠減少膝關節疼痛的發生；同時慢跑，游泳，韌帶和肌肉的訓練等，適量的功能鍛煉不僅可以直接的提高患者的活動能力還能有效的緩解關節疼痛。加強股四頭肌、股中肌的功能鍛煉，增強肌肉的肌力，維持髕股關節的穩定性，并適當地佩戴特定膝關節支具可以有效緩解老年髕股關節炎退行性病變的癥狀，改善膝關節的生理功能。

3.1.2藥物治療

主要是控制髕股關節炎引起膝關節疼痛不適感。鑒于髕股關節炎具有持續、反復性關節疼痛的臨床表現，目前在臨床上首選的口服鎮痛藥為對乙酰氨基酚，在乙酰氨基酚鎮痛效果不佳時可改用其他非甾體抗炎藥。有研究顯示選擇性的非甾體抗炎藥更有利于髕股關節炎軟骨缺損的修復，臨床上為了減少藥物的副作用和不良反應也可以選擇外用非淄體抗炎藥，其鎮痛效果顯著。此外還可以通過向膝關節腔注射玻璃酸鈉，可以起到潤滑關節軟骨，減少髕股關節摩擦的作用。上述非手術治療方式是針對發病早期的髕股關節炎患者，所以按時體檢和及早診療對控制髕股關節炎病理發展至關重要。

3.2手術治療

尚若在非手術治療3-6個月后患者癥狀未有明顯減輕，甚至有加重的趨勢，此時保守治療無效，則需要針對患者不同的自身情況制定相對個體化的手術治療方案。

3.2.1外側髕韌帶松解術

通過松解外側髕韌帶，股內側肌腹的加強可有效的改善髕股關節骨性關節炎的癥狀，可以減少髕股關節面的受力而有效的改善膝關節疼痛癥狀，同時可以加大髕骨與股骨滑車結合度，減少髕骨的傾斜，從而有效加強髕骨股關節的穩定性。Fosco M等[7]通過回顧性分析28例孤立性髕股關節炎患者膝關節關節鏡下行外側支持帶松解術，平均隨訪32.4個月后各項指標恢復良好，臨床效果滿意。該術式可以在開放手術或關節鏡下進行，主要用于輕度髕股關節炎的治療。

3.2.2脛骨結節截骨術

當對膝關節周圍結構處理后若依然不能恢復髕股關節的解剖位置，保障髕骨正常運動軌跡時，脛骨結節截骨術可以納入術者考慮范圍，截骨術可以通過糾正Q角的角度，生物力線異常從而有效改善髕股關節受力及髕骨在股骨滑車上的運動軌跡，使髕股關節維持相對平衡穩定的狀態。消除關節面的應力不均，減少軟骨的磨損，可以有效地減輕關節疼痛癥狀，該術式主要應用于解決髕股關節應力過大引起的疼痛問題。Carofino BC等[8]統計臨床病例17例有疼痛癥狀的單純髕股關節炎患者（22個膝關節）在接受該手術后，術后平均隨訪6.5年，發現其中12例優，6 例良，1 例差，效果相對滿意。但研究發現該術式容易導致膝關節內外側受力不均、膝關節畸形病變，在選擇該術式時應慎重考慮。

3.2.3自體軟骨細胞和自體骨膜移植

該術式是將培養的自體軟骨組織移植到關節軟骨缺損的區域，從而對受損部位進行針對性修復的手術。對于髕骨下緣及髕骨外側面的病變修復效果較好。自體骨膜移植術能夠顯著減輕膝關節疼痛癥狀，通過糾正髕骨運動軌跡異常和矯正膝關節異常解剖結構可以達到更好的治療效果。楊健等[9]對50例膝關節軟骨缺損患者臨床資料回顧分析發現，接受該術式治療后的患者各項指標恢復良好，臨床效果相對滿意。

3.2.4 髕骨切除術

該術式主要用于已經明確髕骨自身病變而導致膝關節疼痛的髕股關節炎，然而髕骨切除必然會導致膝關節的不穩定及結構紊亂，進而引起膝關節不穩如“打軟腿”等的相關臨床癥狀，髕骨切除導致髕腱直接與股骨滑車接觸摩擦，正常的生理活動也會導致股骨滑車軟骨不同程度的磨損，從而誘發一系列膝關節骨性關節炎的病變。鑒于該術式較大的創傷性及不可逆性，在臨床上很少采用該術式。

3.2.5 髕股關節置換術

髕股關節置換術適用于較為年輕的并且沒有全膝關節置換術指征的單純髕股關節炎患者，對于僅僅發生在膝關節前間室的骨性關節炎患者該術式值得考慮。Dy CJ等[10]統計以往病例發現髕股關節置換術比全膝關節置換術術后更容易出現并發癥，常常需要二次手術。隨著醫療技術日益發展，對于人工假體材料及生物設計的改進，以及臨床醫生手術經驗的累積，髕股關節置換術有效的改善了關節面材料的磨損缺失，糾正了膝關節生物力學的相關問題，大大減少了術后并發癥的發生率，二代髕骨關節置換術與全膝關節置換術之間并無明顯統計學差異。

3.2.6 全膝關節置換術

對于髕股關節炎老年患者全膝關節置換術是一種較為有效并且相對成熟的一種手術方式。Saragaglia D等[11]對以往眾多病例分析發現65 ～70歲的孤立髕股關節炎患者行全膝關節置換術術后患者膝前痛等癥狀均得到顯著改善，術后療效滿意。盡管全膝關節置換術對于髕股關節炎老年患者治療效果相對明顯，可是該術式對患者膝關節創傷較為嚴重，對此術式的利弊尚未明確定論。

綜上所述，目前針對髕股關節炎的動物實驗性研究及臨床治療，雖然有了長遠的發展，但是涉及髕股關節炎研究的動物模型及有效的臨床根治方式尚未達成共識。對于PFD實驗研究，目前利用山羊、兔子制造髕股關節炎動物模型較為普遍，在造模過程中必須謹慎處理，以免破壞動物髕股關節軟骨，影響實驗的準確性。關于髕股關節炎的治療，對于早期年輕單純性髕股關節炎患者，首選非手術治療，適當的功能鍛煉和康復理療結合藥物治療可以有效控制病情的惡化，改善患者膝關節疼痛癥狀。當保守治療無效時考慮手術治療，這需要制定相對完善的個體化治療方案，根據患者的自身情況選擇不同的手術方式。目前對于髕股關節炎的手術治療主要是全膝關節置換術和髕股關節置換術，而全膝關節置換術主要適用于老年髕股關節炎患者，效果良好。隨著髕股關節置換術的不斷發展，全膝關節置換術將逐漸會減少應用，對于年輕單純的髕股關節炎患者，髕股關節置換術效果更佳，同時也應該對術后加強股四頭肌練習引起高度重視。

參考文獻：

[1]江麗兵， 陶軍. 髕股關節炎的治療研究進展. 江西醫藥. 2016. （03）： 280-282.

[2]Pingsmann A， Lederer M， Wüllenweber C， Lichtinger TK. Early patellofemoral osteoarthritis caused by an osteochondral defect after retrograde solid nailing of the femur in sheep. J Trauma. 2005. 58（5）： 1024-8.

[3]郭家全. 低位髕骨對髕股關節影響的實驗研究. （01） ，2015.

[4]楊健， 龐顯倫， 何江孟. 軟骨移植與軟骨微骨折方法修復關節軟骨損傷. 中國組織工程研究. 2015. 19（15）： 2315-2319.

[5]Dy CJ， Franco N， Ma Y， Mazumdar M， McCarthy MM， Gonzalez DVA. Complications after patello-femoral versus total knee replacement in the treatment of isolated patello-femoral osteoarthritis. A meta-analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012. 20（11）： 2174-90.