還腦益聰方改善腦卒中后認知功能障礙的療效

馮發(fā)水 王繼鋒 余菊香 張俊濤

(河南省平輿縣中醫(yī)院內一科，河南 平輿 463400)

還腦益聰方改善腦卒中后認知功能障礙的療效

馮發(fā)水 王繼鋒 余菊香 張俊濤

(河南省平輿縣中醫(yī)院內一科，河南 平輿 463400)

目的探討還腦益聰方(HYD)改善腦卒中后認知功能障礙的療效、安全性及其可能作用機制。方法100例腦卒中后認知功能障礙(PCI)的患者隨機分為兩組：對照組(50例)給予常規(guī)治療，吡拉西坦片0.8/次，3次/d，口服；鹽酸多奈哌齊膠囊，5 mg/次，1次/d，4 w后增至10 mg/次，1次/d。觀察組(50例)在對照組治療基礎上加用HYD中藥免煎顆?？诜?。兩組均連續(xù)治療12 w。治療前后檢測兩組患者認知功能〔蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智能檢查量表(MMSE)、日常生活活動能力(ADL)評分〕及生化指標〔總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、同型半胱氨酸(Hcy)、白細胞介素(IL)-6、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和乙酰膽堿酯酶(AchE)〕。結果治療12 w后，兩組患者的MoCA、MMSE及ADL評分、TC、TG、Hcy、IL-6、SOD、MDA 和 AchE水平均較治療前明顯改善(P<0.05或P<0.01)，且觀察組患者改善更顯著(P<0.05或P<0.01)。口服HYD中藥免煎顆粒未出現(xiàn)明顯的不良反應。結論HYD能顯著改善腦卒中后認知功能障礙，提高患者日常生活自理能力，安全性好，作用機制可能與其調脂、抗炎、抗動脈粥樣硬化及提高乙酰膽堿活性有關。

還腦益聰方；吡拉西坦；鹽酸多奈哌齊；腦卒中；認知功能障礙

腦卒中后認知功能障礙(PCI)包括記憶、理解、定向、思維、計算學習、判斷和言語能力等的減退和人格的改變，影響正常社會生活能力。若得不到及時正確的診治，最終可發(fā)展成腦卒中后癡呆，嚴重降低了腦卒中后病人的生存質量，給家庭及社會帶來沉重負擔。PCI目前發(fā)病機制復雜不明，尚無特效藥物。單一西藥治療效果不佳，且有明顯的毒副作用。隨著中藥現(xiàn)代化的深入發(fā)展，中藥作用靶點已深入蛋白和基因水平。還腦益聰方(HYD)經過現(xiàn)代工藝制備提取其主要有效成分，許多動物實驗已證實其具有改善學習記憶能力和保護海馬神經元的功效〔1〕，但臨床應用研究報道較少。本文旨在評價HYD的療效、安全性及可能作用機制。

1 對象與方法

1.1研究對象 入選標準：①腦卒中診斷符合1996年第四屆全國腦血管病學術會議〔2〕制定的診斷標準，均經頭顱CT/MRI檢查確診；②腦卒中前無認知及情感異常；③腦卒中病程>3個月；④腦卒中后神志清楚，無吞咽及語言交流障礙，能配合完成服藥療程，視力和聽力能夠完成量表的檢測，患者及家屬知情同意；⑤蒙特利爾認知評估量表(MoCA) 評分10～25分，若受試者受教育年限<12年，檢測結果加1分，以校正文化程度的偏倚；⑥簡易智能檢查量表(MMSE)評分10～25分，均符合《中國精神疾病分類方案與診斷標準(CCMD-3)》〔3〕和美國精神學會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》修訂第4版(DSM-Ⅳ)〔4〕認知功能障礙的診斷標準；⑦Hachinski缺血量表記分>7分，Hamilton抑郁量表(HAM-D)評分≤14分，排除抑郁癥。排除標準：①合并中、重度精神障礙；②腦外傷、癲癇、藥物或酒精中毒、甲狀腺疾病、嚴重的心、肺、肝、腎功能不全及代謝性疾病引起的認知功能障礙；③神經系統(tǒng)其他疾病所致癡呆，如阿爾茨海默病或腦卒中前已有認知功能障礙表現(xiàn)；④腦卒中后有嚴重抑郁癥，HAM-D評分>14分；⑤對試驗所用藥物過敏或不耐受。2013年3月至2015年6月，對符合上述標準的100例患者按照數字表法隨機分成兩組，觀察組和對照組各50例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、教育年限、腦卒中病程、腦卒中分類及伴發(fā)疾病等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2治療方法 正在接受促智藥、抗癡呆藥治療者需要停藥2 w(清洗期)。兩組患者根據病情均給予對癥治療：高血壓患者應控制血壓≤140/90 mmHg，予厄貝沙坦片0.15 mg/次，1次/d，如不達標者可增至0.3 mg/次，1次/d，必要時加用鈣拮抗劑(硝苯地平緩釋片)或β受體阻滯劑(酒石酸美托洛爾)；糖尿病患者應使空腹血糖控制在5.0～7.8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.0～10.0 mmol/L，首選胰島素諾和靈30 R皮下注射(劑量隨血糖水平調節(jié))。餐后血糖控制不達標者加用(或改用)阿卡波糖口服，50 mg/次，3次/d和(或)格列喹酮30～60 mg/次，3次/d。待血糖、血壓控制達標后開始入組實驗治療。對照組：口服吡拉西坦片(杭州民生藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H33021967)，0.8 mg/次，3次/d；鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20010723)，5 mg/次，1次/d，4 w后增至10 mg/次，1次/d；觀察組在對照組治療基礎上加用HYD免煎中藥配方顆粒(組成：何首烏10 g/袋，人參5 g/袋，石菖蒲6 g/袋，黃連3 g/袋，川芎6 g/袋，華潤三九醫(yī)藥股份有限公司生產)，各1袋/次，2次/d，溫開水沖服。兩組患者均連續(xù)治療12 w，觀察期內均不聯(lián)合應用其他任何促智藥、抗癡呆藥及對大腦功能代謝有影響的藥物。

1.3觀察指標及方法

1.3.1療效評價 治療前及治療12 w后由神經內科的同一專業(yè)醫(yī)師測評。①MoCA〔5〕包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領域的11個檢查項目。總分30分，≥26分正常。②MMSE〔6〕包括時間、地點、定向力、計算力、記憶力、語言能力、視空間和運用能力等，有30個項目，評分范圍0～30分，分數越高認知受損越輕。③日常生活活動能力(ADL)評分評定生活自理能力，主要包括生活料理、生活工具使用等。0～20分為極嚴重功能障礙，21～50分為嚴重功能障礙，51～70分為中度功能障礙，71～95分為輕度功能障礙，96～100分為自理。

1.3.2生化指標 采血前3 d禁高脂飲食，清晨空腹采集肘靜脈血，迅速冷卻至4℃，離心(2 000 r/min，10 min)分離血清，將血清標本編號冷藏于-80℃冰箱待批量檢測。(1)上層血漿立即用熒光偏振免疫測定法(FPIA)檢測血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平，試劑為美國BPB公司產品。(2)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)測定用磷酸甘油氧化酶法，血清白細胞介素(IL)-6測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法，試劑盒由深圳晶美生物技術有限公司提供。(3)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乙酰膽堿酯酶(AchE)測定方法均為化學比色法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。測試儀器為日立7170全自動生化分析儀，由專人嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3安全性評價 檢測肝、腎功能，血糖、血尿常規(guī)，血壓、心率及心電圖等，觀察治療期間有無不良反應。

2 結 果

2.1認知功能及日常生活自理能力 治療前兩組患者的MoCA、MMSE及ADL 評分比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.544 3，0.358 8，0.429 3；均P>0.05)，具有可比性；治療后兩組患者的上述指標均較治療前明顯改善(觀察組：t=8.106 0，9.666 1，5.959 9；對照組：t=5.360 6，6.969 4，3.733 3，均P<0.01)，而觀察組患者改善更顯著(t=2.438 0，2.474 6，2.213 4，P<0.05)。見表2。

2.2生化指標 治療前兩組患者的TC、TG、Hcy、IL-6、SOD、MDA 和 AchE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.364 5，0.299 9，0.359 9，0.335 1，0.642 6，0.884 3，0.677 1；均P>0.05)，具有可比性；治療后兩組患者的上述指標均較治療前明顯改善(觀察組：t=4.472 1，3.946 8，6.682 7，14.265 0，2.475 8，14.740 0，8.349 9；對照組：t=2.029 7，2.343 8，2.746 5，6.080 6，2.646 9，8.570 7，5.413 9；P<0.05或P<0.01)，而觀察組患者改善更顯著(t=2.125 7，2.108 5，2.398 0，8.832 4，3.056 0，4.420 8，2.481 2，P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.3不良反應 兩組患者治療前后血常規(guī)及肝腎功能檢查未見明顯變化。觀察組出現(xiàn)腹瀉1例，惡心、嘔吐2例，乏力1例，失眠1例，共5例；對照組出現(xiàn)腹瀉2例，惡心、嘔吐3例，肌肉痙攣1例，共6例。兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.102 1，P>0.05)。兩組患者的不良反應均較輕，胃腸道反應均在服用西藥后出現(xiàn)，改為飯后服用西藥后明顯緩解，均未影響繼續(xù)服藥，所有患者均完成了治療。

表2 兩組患者治療前后MoCA、MMSE及ADL 評分比較分)

與同組治療前比較：1)P<0.01；與對照組比較：2)P<0.05

表3 兩組患者治療前后TC、TG、Hcy、IL-6、SOD、MDA 和 AchE的比較

與同組治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組治療后比較：3)P<0.05，4)P<0.01

3 討 論

HYD治療PCI安全有效。中醫(yī)學認為PCI屬中醫(yī)的“呆病”、“癡呆”、“善忘”、“健忘”、“神病”、“文癡”等癥的范疇。明代《景岳全書》論述：“癡呆證，凡平素無痰，而或以郁結，或以不遂，或以思慮，或以驚恐而漸致癡呆。”《醫(yī)學從眾錄》曰：“腎為肝之母而主藏精，精虛則腦?？仗摱^重?！鼻宕t(yī)王清任認為：“腦為元神之府，靈機記憶在腦不在心……年高無記性，腦髓漸空?！睔v代醫(yī)家均闡釋其病位在腦，病機本虛標實。脾腎兩虛為其本，血瘀、痰濁、毒邪蒙閉清竅為其標。虛與瘀、濁、毒相互影響，虛實夾雜，交互為患，形成惡性循環(huán)而損傷腦絡，是PCI的基本病機。因此，治療不宜單純論補，宜補虛瀉實，既要填精補髓，補益虛損，又要化濁開竅、活血祛毒，從而標本兼顧，方可奏效。本文采用的HYD正是基于此理論組成的中藥復方。HYD由何首烏、人參、石菖蒲、川芎和黃連組成。(1)何首烏味苦甘澀，性微溫，歸肝、腎經。有補肝腎、益精血、強筋骨、安神之效，為君藥?！堕_寶本草》曰：“益血氣，黑髭鬢，悅顏色。久服長筋骨，益精髓，延年不老”。(2)人參味甘、微苦，性微溫，歸脾、肺、心、腎經，有補氣固脫，健脾益肺，安神益智，養(yǎng)血生津之效?！渡褶r本草經》曰：“主補五臟，安精神，定魂魄……開心、益智。久服，輕身延年?！?3)石菖蒲味辛、苦，性溫，歸心、肝、脾經。有開竅豁痰，醒神益智之效?！吨貞c堂隨筆》曰：“石菖蒲，舒心氣、暢心神、怡心情、益心志，妙藥也。清解藥用之，賴以祛痰穢之濁而衛(wèi)宮城，滋養(yǎng)藥用之，借以宣心思之結而通神明”。 《本經》述：“開心孔，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲。久服輕身，不忘，不迷惑，延年此”。人參合石菖蒲化濁開竅，二者助君藥強補益之功，又能祛實，共為臣藥。(4)黃連(根)苦，寒，無毒。歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經，有清熱燥濕、瀉火解毒之效。入心經以解神明之毒，為佐藥?！睹t(yī)別錄》曰：“黃連，久服聰耳明目，益心智，高志不老”；《神農本草》曰：“黃連，久服令人聰”。(5)葫蘆巴性大溫，入肝腎經，有溫補腎陽、祛寒除濕、驅風止痛、潤肺滋陰之效，量少而取其振奮腎陽，鼓后天之氣，共為佐藥。(6)川芎味辛，性溫。歸肝、膽、心包經。有活血行氣、祛風止痛之效，可載藥上行于腦為使藥?！侗静菥V目》曰：“血中氣藥也……辛以散之，故氣郁者宜之”。針對PCI復雜的“虛-瘀-濁-毒”中醫(yī)病機，諸藥配伍，共奏填精補腎、補益虛損，兼以活血祛毒、化濁開竅之功，有的放矢，標本兼治，體現(xiàn)了中藥方劑治療的多重作用和整體優(yōu)勢〔7〕。

現(xiàn)代醫(yī)學關于PCI的病因和發(fā)病機制尚未明了，但與之相關的炎癥因子和神經遞質值得探討。(1)氧化應激可導致tau樣蛋白及β淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集與交聯(lián)，從而形成神經纖維纏結和老年斑。Aβ作用于小膠質細胞和星形膠質細胞，激活產生大量炎性因子(如IL-6)，誘發(fā)腦內自身免疫反應和炎癥反應，損傷神經元。(2)Hcy可促進脂質代謝紊亂和動脈粥樣硬化的進程，促使過氧化氫和氧自由基產生，直接或間接導致血管內皮和凝血系統(tǒng)損害，加重了谷氨酸對神經細胞的毒性作用，從多方面干擾神經電沖動傳導，導致海馬神經元的凋亡、β蛋白淀粉樣變性，發(fā)生認知功能損害〔8〕。因此Hcy升高是導致患者腦梗死和認知功能損害的一個獨立危險因素〔9〕。(3)MDA水平的高低反映了機體細胞被自由基攻擊受損的嚴重程度，而SOD活力的高低間接反映了機體清除自由基的能力〔10〕。PCI患者神經退行性變與自由基代謝密切相關，血清MDA含量高于老年健康者，而血清中SOD活性低于老年健康者。(4)與學習記憶有關的神經功能區(qū)主要是大腦皮層和海馬部位，其間含有豐富的膽堿能神經細胞。乙酰膽堿(Ach)就是海馬區(qū)與學習、記憶關系最為密切的一種神經遞質。PCI患者大腦皮層和海馬部位Ach活性降低，其降低程度與PCI患者認知障礙的程度密切相關。腦卒中后腦組織大量破壞，缺血、缺氧引起了膽堿能系統(tǒng)損害和Ach的合成、釋放不足。本文結果從生化指標中揭示了HYD的療效和可能作用機制?，F(xiàn)代藥理研究證實：(1)何首烏能降血脂、抗動脈粥樣硬化與延緩衰老，其有效成分二苯乙烯苷具有抗癡呆的藥理作用〔11〕。(2)人參具有中樞擬兒茶酚胺和擬膽堿活性，促進Ach 的合成和釋放，提高中樞M-膽堿受體密度，增強膽堿系統(tǒng)功能；調節(jié)中樞神經系統(tǒng)興奮和抑制過程的平衡，促進腦內核酸和蛋白質合成，對學習記憶的獲得、記憶的保留和再現(xiàn)有易化作用；調節(jié)血脂，改善腦血流量和腦能量代謝，提高腦組織攝氧能力〔12〕；(3)石菖蒲可安神鎮(zhèn)靜、抗驚厥、促進記憶的獲得〔13〕。(4)黃連中的有效成分黃酮類化合物有抗氧化、抗炎、抗自由基損傷、抗血小板聚集及降壓作用〔14〕，生物堿類化合物還可抑制膽堿酯酶的活性。(5)胡蘆巴總皂甙可改善血液循環(huán)，提高學習記憶能力，對抗東莨菪堿引起的記憶獲得障礙。(6)川芎可擴張血管，抑制血管平滑肌細胞增殖，抑制大腦的皮層活動，而對延腦呼吸中樞、血管運動中樞及脊髓反射中樞具有興奮作用〔15〕，其提取物川芎嗪可改善中樞海馬膽堿能系統(tǒng)功能。神經細胞的凋亡在PCI發(fā)生進展中起著關鍵作用，凋亡過程的誘導因素如氧化損傷、Aβ、低能量代謝均存在于PCI腦組織中。線粒體形態(tài)結構和功能的病變是引起PCI能量代謝障礙的關鍵環(huán)節(jié)和重要因素。HYD提取物通過增加線粒體數量、改善海馬區(qū)神經元線粒體結構，降低海馬CA1區(qū)神經元Aβ前體、淀粉樣前體蛋白β位分解酶1、早老素蛋白1和Aβ的表達，可明顯改善Aβ前體轉基因小鼠已下降的學習記憶能力〔16〕。HYD可以升高Aβ前體轉基因小鼠的血清SOD，降低IL-6〔17〕。HYD可降低及腦組織Aβ在老齡大鼠腦組織的沉積〔18〕，保護腦組織海馬和皮層的結構形態(tài)，調控小鼠海馬與皮層膽堿能系統(tǒng)Ach的含量〔19〕，從而提高SAMP8小鼠空間識別和學習記憶能力〔20〕。

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〔2016-11-13修回〕

(編輯 袁左鳴)

R749.1+3

A

1005-9202(2017)18-4510-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.034

馮發(fā)水(1975-)，男，中醫(yī)主治醫(yī)師，主要從事缺血性腦卒中研究。