基于數據挖掘的中藥改善學習記憶能力組方規律

沈怡婷 周 穎 陳 霞 于美玲 盧圣鋒

(南京中醫藥大學第二臨床醫學院，江蘇 南京 210023)

基于數據挖掘的中藥改善學習記憶能力組方規律

沈怡婷 周 穎 陳 霞 于美玲 盧圣鋒1

(南京中醫藥大學第二臨床醫學院，江蘇 南京 210023)

目的探討運用數據挖掘技術總結中藥改善學習記憶能力的處方規律。方法收集近10年中藥治療學習記憶障礙性疾病的文獻，利用Excel軟件建立中藥處方數據庫，采用SPSS17.0和Clementine12.0軟件依次對數據進行頻次分析、關聯分析和聚類分析。結果篩選出相關文獻297篇，涉及的174味中藥主要分為19大類，39小類，其中包含藥物數前三位的是補虛藥、清熱藥和活血化瘀藥，使用頻次前5位的藥物分別為茯苓、石菖蒲、人參、川芎和當歸。關聯分析顯示中藥之間相關性最高的是熟地黃-山茱萸。聚類分析顯示，存在5個核心用藥群及重點用藥和辨證用藥兩類。結論中藥改善學習記憶能力的臨床選藥常用組合規律可為治療記憶功能障礙性疾病的臨床中藥處方提供思路。

學習記憶；中藥；處方規律；數據挖掘

學習記憶受損往往與中樞神經系統的神經退行性疾病相關，并最終導致癡呆。臨床治療目的是重建學習探索能力和長期記憶能力〔1〕。中國人口老齡化正日益加速,癡呆的發病率也逐年增加，帶來了嚴重的社會問題和醫療問題,積極開展對癡呆的研究已十分迫切〔2〕。越來越多的臨床研究表明，中醫藥治療學習記憶障礙性疾病具有良好的療效，但各醫家遣方用藥差異明顯，并且缺乏系統整理。筆者對近10年相關文獻進行了檢索分析，并總結中藥在治療記憶功能障礙性疾病中的用藥規律，以期對臨床選藥治療記憶功能障礙性疾病提供參考依據。

1 資料與方法

1.1資料 在中國期刊全文數據庫 (CNKI) 中以“學習記憶”或“認知功能”或“癡呆”或“阿爾茨海默病”+“中藥”或“中醫”或“方”或“湯”或“丸”或 “散”或“藥”為主題詞，檢索近10年來(2006～2016年)在國內公開發表的中藥改善學習記憶能力的期刊論文。經過篩選共納入297 篇文獻進行分析。

1.2方法

1.2.1規律探析 ①頻次分析：對中藥的使用頻次進行分析。②高頻用藥分析：對使用頻次較高的中藥進行分析。③關聯規則分析：采用關聯規則方法，計算中藥項集的支持度和置信度，進行中藥配伍規律分析。置信度代表前項出現條件下后項出現的概率，支持度代表前后項同時出現的概率。④聚類分析：通過聚類分析，查看一組數據中有哪些近似數據值之間的聯系更為密切，用以分析臨床改善學習記憶能力的用藥配伍規律。

1.2.2文獻納入與排除方法 納入標準：①主要治療手段以為中藥，方劑，散劑，丸劑，湯劑為主；②對象必須是學習記憶功能障礙性疾??；③實驗方案設計相對合理，并設有對照組； ④采用的診斷或療效評價標準均為國際或國內同行公認的通用標準；⑤有具體處方原則，且由中藥藥物組成。

排除標準：①綜述、個案報道、碩士博士論文類文獻；②未以中藥治療為主的文獻；③未明確給出具體的藥物組方；④研究的方法，診斷標準或療效評價標準不是同行公認的文獻；⑤研究結果顯示為無效或無統計學意義的文獻；⑥數據內容重復引用的文獻，僅取1次。

1.2.3數據的標準化與數據庫的建立 參考全國中醫藥行業高等教育“十二五”國家級規劃教材《中藥學》〔3〕，對藥物名稱進行規范化處理。采用 Access將篇名、作者、中藥輸入，建立改善學習記憶功能的中藥處方數據庫，利用Excel建立中藥使用表，并導入SPSS 17.0和Clementine 12.0軟件中。

1.3統計學方法 應用SPSS17.0進行描述性及聚類分析；應用Clementine12.0軟件進行關聯分析〔4〕。

2 結 果

2.1頻次分析結果 對174味中藥進行藥物歸類。相關文獻297篇中，涉及中藥174味，主要歸屬于19大類，其中補虛藥39味，清熱藥19味，活血化瘀藥16味，解表藥13味，平肝熄風藥12味，化痰止咳平喘藥11味，安神藥9味，利水滲濕藥9味，理氣藥6味，溫里藥5味，止血藥5味，收澀藥4味，消食藥4味，開竅藥3味，祛風濕藥3味，芳香化濕藥3味，攻毒殺蟲止癢藥2味，驅蟲藥1味，瀉下藥1味。39小類，其中補氣12味，補陽11味，補陰10味，補血6味，均為補虛藥；清熱瀉火5味，清熱燥濕5味，清熱解毒5味，清熱涼血4味，均為清熱藥；活血調經6味，破血消癥4味，活血止痛4味，活血療傷2味，均為活血化瘀藥；發散風熱7味，發散風寒6味，均為解表藥；息風止痙8味，平抑肝陽4味，均為平肝熄風藥；清熱化痰5味，溫化寒痰4味，止咳平喘2味，均為化痰止咳平喘藥；養心安神6味，重鎮安神3味，均為安神藥；利水消腫5味，利水退黃3味，利尿通淋1味，均為利水滲濕藥；化瘀止血3味，涼血止血2味，均為止血藥；固精縮尿止帶2味，固表止汗1味，斂肺澀腸1味，均為收澀藥；祛風濕強筋骨2味，祛風濕清熱味1，攻下1味，為祛風濕藥；其他8味。依據使用頻次，補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥和平肝熄風藥居前5位。

2.2高頻用藥分析結果 對涉及的174味中藥進行使用頻次分析，總用藥頻次為1 895次，其中茯苓和石菖蒲用藥頻次最高，分別為91次和90次，分別隸屬于利水滲濕藥與開竅藥。其次為人參(89次)；用藥頻次60～69次的有川芎(69次，活血化瘀藥) ，當歸(67次，補虛藥)，熟地黃(66次，補虛藥)，甘草(65次，補虛藥)；用藥頻次50～59次的有何首烏(56次，補虛藥)，遠志(54次，安神藥)；黃芪(補虛藥)48次；30～1次的有

山茱萸、白術等164味。使用頻次最高的10味中藥大多為補虛藥。人參(89次，補虛藥)、黃連、川芎(69次，活血化瘀藥)、柴胡、地龍的使用頻次分別位列補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥和平肝熄風藥之首。見表1。

表1 藥物歸類使用頻次前5類的用藥情況(n)

2.3關聯分析結果 將使用頻次>21次的24味中藥進行關聯規則分析，設定支持度>5%，置信度>80%，總共得到24條，支持度最高的是熟地黃-山茱萸，其次為山茱萸-山藥。而以置信度進行排列時，有8個關聯藥對為100%，且其支持度都為5.05%，主要由山茱萸、牡丹皮、澤瀉、山藥相互搭配構成，為六味地黃丸的主要組分。見表2。

2.4聚類分析結果 為了進一步獲得核心處方特征，將頻次>21次的24味中藥進行聚類分析。若按群集數10來分，可以得到5個有效聚類群：枸杞-龜甲-菟絲子、熟地黃-山茱萸-山藥-牡丹皮、石菖蒲-遠志、何首烏-淫羊藿-丹參-黃連、白術-黃芪-地龍-赤芍、甘草-白芍-柴胡。將24味中藥分為兩大類：一類為重點用藥，包括山藥、山茱萸、牡丹皮、熟地黃、菟絲子、龜甲和枸杞子；另一類為辨證用藥，包括4小類，分別為丹參-淫羊藿-黃連-何首烏、遠志-石菖蒲-人參、赤芍-地龍-黃芪-白術-當歸-川芎、柴胡-白芍-甘草-茯苓。見圖1，圖2。

表2 中藥關聯規則表

圖1 改善學習記憶能力高頻中藥的聚類冰柱圖

圖2 改善學習記憶能力高頻中藥聚類樹狀圖

3 討 論

學習記憶障礙性疾病是現代臨床常見的一類疾病，其發病機制較為復雜，主要是以學習記憶能力下降為主要臨床癥狀，衰老是其主要誘因〔5〕。當前，世界人口老齡化趨勢明顯，該類患者人數逐年上升，有學者預測，如果不能有效干預，中國的癡呆患者人數在未來20年里將大幅增長，至2030年將達到2010年的2.8倍〔6〕。目前普遍認為，學習記憶障礙屬于中醫“癡呆”范疇，對其治療，有較為完整的理論體系，諸如陰陽失調學說、臟腑虛損學說等。但普遍認為〔7〕，該病主要由于髓減腦消或痰瘀痹阻腦絡，神機失用而導致的神志異常性的疾病，以呆傻愚笨、智能低下、善忘等為主要臨床癥狀。本病的形成以內因為主，多由于年邁體虛、七情內傷、久病耗損等原因導致氣血不足，神經虧耗，腦髓失養，或氣滯、痰濁、血瘀痹阻于腦絡而成。其病位在腦，與心、肝、脾、腎功能失調相關，與腎最為密切。因此，臨床常用治療癡呆的方法為“補虛瀉實”〔8〕。其中，補虛常用補腎填髓、補益氣血為主，瀉實常以開郁逐痰、活血通竅、平肝瀉火為主。分析結果顯示，學習記憶障礙性疾病治療時主要選用補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥和平肝熄風藥，其中人參、黃連、川芎、柴胡、地龍分別位于這五種大類之首。使用頻次最高的十味中藥是茯苓、石菖蒲、人參、川芎、當歸、熟地黃、甘草、何首烏、遠志和黃芪，其中有些藥提取的核心成分已被證實具有良好的改善學習記憶功效，如川芎嗪〔9〕、黃芪多糖〔10〕。此外，使用頻次超過50的中藥大多屬于補虛藥。由此可知，針對學習記憶能力下降的疾病，中醫多以“虛則補之”為治療原則。

關聯規則分析顯示，相關性最高配伍為熟地黃-山茱萸，其次為山茱萸-山藥、熟地黃-山藥、甘草-柴胡、熟地黃-山藥-山茱萸。其中，熟地黃、山藥和甘草為補虛藥，柴胡為解表藥，山茱萸為收澀藥。熟地黃補血養陰，填精益髓，山茱萸補益肝腎，收斂固澀，山藥益氣養陰，補脾肺腎，固精止帶，三者任意配伍皆可達到滋陰補腎，酸甘化陰，封藏收澀之效。甘草補脾益氣，祛痰止咳，緩急止痛，清熱解毒，調和諸藥，柴胡解表退熱，疏肝解郁，升舉陽氣，兩者相配可有疏肝益氣解郁之功。另一方面，關聯分析顯示各味中藥的支持度都不是很高，由此可見各醫家臨床用藥時受流派及經驗等影響較大，用藥選方差異頗大，對學習能力障礙性疾病的治療還沒有形成完全統一的認識。

為充分挖掘中藥治療學習記憶障礙性疾病的用藥規律，更進一步指導臨床實踐，我們對使用較多的中藥進行聚類分析，以冰柱圖結合樹狀圖分析，得到5個有效聚類群。樹狀圖顯示，24味中藥被分為兩大類，一類為重點用藥，大多均為補虛藥，補腎填髓、補益氣血。山藥益氣養陰，山茱萸補腎收斂，熟地黃補血養陰，菟絲子補益肝腎，龜甲滋陰潛陽，枸杞子滋補肝腎，配合牡丹皮清熱涼血，活血祛瘀，共同填精益髓，瀉實祛瘀以補益兼消之功，虛實兼顧。第二類為辨證用藥，包括4小類，分別為“丹參-淫羊藿-黃連-何首烏”補肝益腎，清熱活血；“遠志-石菖蒲-人參”補氣安神兼開竅；“赤芍-地龍-黃芪-白術-當歸-川芎”補益氣血，清熱息風，活血化瘀；“柴胡-白芍-甘草-茯苓”疏肝利濕兼以緩急止痛，其也是逍遙散的成分，本身有良好的改善學習記憶能力〔11〕。癡呆在臨床上常分為髓海不足證、脾腎兩虛證、痰濁蒙竅證、瘀血內阻證、心肝火旺證，在臨床治療中，以上4類辨證用藥配伍方亦可進行加減組合應用。

綜上，學習記憶障礙性疾病雖然發病機制復雜，但也一定規律可循。因其主要病機為髓減腦消或痰瘀痹阻腦絡，神機失用導致神志異常，故在治療時優先使用補虛藥，可以熟地黃、山藥、山茱萸為主，再根據臨床具體癥狀辨證加減。在臨床中，除選用中藥治療記憶功能障礙性疾病，還可以進行針灸治療，針藥結合以期更好的療效。但同時也提示，學習記憶障礙治療的復雜性，需要不斷發現和納入新的治療藥物，以滿足臨床需求。本次研究只選用CNKI近10年以來文獻進行分析，選擇范圍仍舊較小，有一定局限性，在后續研究中應繼續加大文獻納入范疇。但同時也發現，學習記憶障礙疾病是一類病癥的概括，對其缺乏統一認識，在治療和效應評價上還未形成統一標準，這些都需要進一步解決。同時，本研究提供的組方或優選藥物也需要進一步采用臨床評價方法進行驗證，以更好地為記憶功能障礙性疾病治療提供更好的依據。

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〔2017-02-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

PrescriptioncharacteristicsofChinesemedicineforimprovinglearningandmemoryabilitybasedondatamining

SHENYi-Ting,ZHOUYing,CHENXia,etal.

No.2ClinicalMedicineCollege，NanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210023,Jiangsu,China

ObjectiveTo investigate the prescription laws of Chinese traditional drugs for the improvement of learning and memory ability.MethodsAll data were collected from CNKI concerning the disorders of learning and memory during the latest 10 years so as to establish a Chinese herb database by Excel. SPSS17.0 and Clementine12.0 were applied to the frequency analysis, association analysis as well as cluster analysis.ResultsRelevant 294 literature were selected. The involved 174 Chinese drugs selected from the 294 literature are divided into 19 major groups and 39 minor groups. The top three herbs categories were tonifying medicinal, heat-clearing medicinal and blood-activating and stasis-resolving medicinal. And of which the leading five drugs that were mostly used are Poria cocos, Acorus gramineus, Ginseng, Angelica sinensis and Radix Rehmanniae Praearata. The association analysis revealed that Radaix Rehmanniae Praeparata and Fructus were the most relevant among all the selected drugs. The cluster analysis demonstrated that there existed five main clustering groups and two Chinese herb groups consisting of special Chinese herbs which were the mostly common choice or selected by syndrome differentiation.ConclusionsCommon rules of clinical drug selection of Chinese drugs for the improvement learning ability and memory are surnmarized, which might guide the treatment of memory disorder.

Learning and memory ability；Chinese medicine；Prescription characteristics；Data mining

R2

A

1005-9202(2017)18-4616-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.088

國家自然科學基金(No.81202743)；南京中醫藥大學健康產業創新創業項目(No.2014)

1 南京中醫藥大學針藥結合教育部重點實驗室

盧圣鋒(1981-)，男，博士，副研究員，主要從事中醫藥防治腦老化研究。

沈怡婷(1992-)，女，在讀碩士，主要從事針灸防治腦病研究。