腫瘤標志物神經特異性烯醇化酶與糖鏈抗原125及血清細胞角蛋白19片段和癌胚抗原在肺癌診斷與分期中的價值

徐一凱，陳素珍，胡丹丹，王世強，章潛，樓黎明

(浙江中醫藥大學附屬第三醫院呼吸科，杭州 310053)

·論著·

腫瘤標志物神經特異性烯醇化酶與糖鏈抗原125及血清細胞角蛋白19片段和癌胚抗原在肺癌診斷與分期中的價值

徐一凱，陳素珍，胡丹丹，王世強，章潛，樓黎明

(浙江中醫藥大學附屬第三醫院呼吸科，杭州 310053)

目的探討腫瘤標志物神經特異性烯醇化酶(NSE)、糖鏈抗原125 (CA125)、血清細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)的檢測在肺癌診斷與分期中的應用價值。方法選擇確診的65例肺癌患者，設為肺癌組；65例肺部良性疾病患者，設為良性組；65例同期健康體檢者，設為對照組。統計血清腫瘤標志物[CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA]檢出水平；統計肺癌組不同病理分型CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的檢出情況；統計各腫瘤標志物單獨診斷及聯合診斷肺癌的敏感性、特異性及準確度。結果肺癌組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA水平為(15.49±4.52)μg/L、(88.80±14.17)μg/L、(43.51±9.17)μg/L、(10.87±4.33)μg/L，明顯高于良性組的(3.85±1.82)μg/L、(22.16±4.12)μg/L、(12.38±3.44)μg/L、(4.01±1.12)μg/L (P<0.05)，且明顯高于小細胞癌組的(1.32±0.52) μg/L、(13.11±1.68) μg/L、(5.19±2.11) μg/L、(1.04±0.54) μg/L (P<0.05)；良性組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA血清濃度明顯高于對照組(P<0.05)。腺癌組CA125、CEA水平為(192.46±9.67) μg/L、(19.15±3.28) μg/L，明顯高于鱗癌組的(38.86±8.82) μg/L、(7.33±1.78) μg/L (P<0.05)，且明顯高于小細胞癌組的(41.66±8.45) μg/L、(6.21±1.29) μg/L (P<0.05)；腺癌組CYFRA21-1、NSE水平為(6.28±1.22) μg/L、(22.85±4.19) μg/L，明顯低于鱗癌組(26.33±6.19) μg/L、(32.65±7.12) μg/L (P<0.05)，且明顯低于小細胞癌組(9.25±2.84) μg/L、(89.62±11.37) μg/L (P<0.05)；鱗癌組CYFRA21-1血清濃度高于小細胞癌組(P<0.05)，NSE血清濃度低于小細胞癌組(P<0.05)。聯合檢測CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的敏感性和準確度為91.75%、94.87%，分別高于單獨檢測值。結論CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA等腫瘤標志物水平在肺癌患者血清中異常增高，單獨檢測可輔助診斷肺癌以及進行病理分型，聯合檢測能提高肺癌早期診斷的準確度和敏感性。

肺腫瘤；抗原，腫瘤相關，碳水化合物；角蛋白19；癌癥早期檢測

肺癌是我國較常見的惡性腫瘤，近幾年來，肺癌發病率快速增長，死亡率在男性人群中占所有惡性腫瘤之首，在女性人群中居第2位[1]。肺癌患者就診時多數已處于中晚期，主要與肺癌早期癥狀不明顯，以及臨床檢測手段敏感性差有關，中晚期患者治療效果不甚理想，5年生存率很低。因此，找到合適的檢測手段早期發現、診斷肺癌，對延長患者生存期非常重要。臨床研究發現糖類抗原系列對癌癥有較高的診斷價值，但是單一血清標志物的檢測敏感性和準確度均較差[2]，本研究聯合檢測肺癌患者血清神經特異性烯醇化酶(NSE)、糖鏈抗原125 (CA125)、血清細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)等腫瘤標志物，以期發現其在肺癌診斷與分期中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年3月至2017年1月間在我院確診并收治的65例肺癌患者，設為肺癌組。男29例，女36例；年齡36～74歲，平均(50.4±4.2)歲；病理分類：非小細胞肺癌49例(腺癌21例，鱗癌28例)，小細胞肺癌16例。選擇同期我院確診并收治的65例肺部良性疾病患者，設為良性組。男32例，女33例；年齡32～76歲，平均(49.4±4.2)歲；疾病類型：肺結核15例，肺囊腫13例，慢性阻塞性肺疾病10例，肺部炎性變9例，肺血管瘤8例，肺錯構瘤10例。選擇同期在我院健康體檢者65例，男28例，女37例；年齡30～72歲，平均(48.4±3.1)歲；兩組在性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①除對照組外經過臨床專業醫生診斷符合肺癌診斷標準[3]或肺部良性病變標準；②患者均經過病理學、組織學、影像學確診后分組；③知情同意；④臨床資料完整。排除標準：①肝、腎功能不全；②妊娠；③近期接受過放化療；④精神障礙；⑤凝血系統異常。

1.3 方法 ①于清晨空腹抽取三組患者肘正中靜脈血8～10 mL，常溫放置30 min，離心后取血清(不能及時檢測的要放-20 ℃暫時保存) ；②采用化學發光法(儀器：日本東曹生產AIA360 型全自動電化學發光)檢測NSE的水平，采用酶聯免疫吸附方法(試劑盒來源于上海酶聯生物科技有限公司生產)測定CYFRA21-1、CA125、CEA的水平，一切實驗由專業實驗員按照正規操作進行；③每次檢測均進行室內和室間質控(質量控制產品來源于試劑盒配套正規產品)；④各腫瘤標志物正常值：NSE正常范圍在0～20 μg/L之間，CYFRA21-1正常范圍在0～3.5 μg/L之間，CA125正常范圍在0～35 μg/L，CEA正常范圍在0～5.0 μg/L，最高值也是該標志物的陽性臨界值。

2 結果

2.1 三組各腫瘤標志物檢出水平比較 肺癌組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA血清濃度明顯高于良性組和對照組(P<0.05)；良性組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA血清濃度明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 三組各腫瘤標志物檢出水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與良性組比較，bP<0.05

2.2 肺癌不同病理分型各腫瘤標志物的檢出情況

腺癌組CA125、CEA含量明顯高于鱗癌組和小細胞癌組(P<0.05)；腺癌組CYFRA21-1、NSE含量明顯低于鱗癌組和小細胞癌組(P<0.05)；鱗癌組CYFRA21-1含量明顯高于小細胞癌組(P<0.05)，NSE含量明顯低于小細胞癌組(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌組不同病理分型各腫瘤標志物的檢出情況

注：與小細胞癌組比較，aP<0.05；與鱗癌組比較，bP<0.05

2.3 各腫瘤標志物單獨及聯合診斷時敏感性、特異性及準確度 檢測后，聯合檢測CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的敏感性和準確度均高于單獨檢測，特異性與單獨檢測相當。見表3。

表3 各腫瘤標志物單獨及聯合診斷的敏感性、特異性及準確度(%)

3 討論

為了探究腫瘤細胞隱匿性的存在、腫瘤生長時機以及生長狀態，檢測癌組織以及宿主體液中腫瘤在生長轉移過程中產生的一些活性物質[4-6]。這種方式能夠早期發現腫瘤的存在，是當前肺癌初篩中易操作、無創以及簡便快捷的最重要手段。CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA是檢測腫瘤的四種重要的血清標志物，發現其在肺癌診斷與分期中的價值，能夠提高早期肺癌診斷率[7-8]。

CEA是一種分子量約為200 kd的酸性糖蛋白，正常成人含量極低，癌細胞增殖細胞數越多，CEA含量越高，對肺癌有一定的診斷價值[9]。CA125是一種存在于卵巢癌細胞表面的糖蛋白復合物，當肺組織惡變、浸潤到突破肺泡基底組織時，即可釋放入血，此時在血液中含量極高，對肺腺癌診斷有一定的特異性[10]。本研究結果顯示：腺癌組CA125、CEA含量明顯高于鱗癌組和小細胞癌組(P<0.05)；肺癌組CA125、CEA含量明顯高于良性組和對照組 (P<0.05)；良性組CA125、CEA含量明顯高于對照組(P<0.05)，可見，肺癌組織中兩種標志物的高表達對肺癌有一定的診斷價值，而且腺癌組織中兩種標志物表達更高，對肺腺癌的診斷意義更大，和Wang等[11]的報道相一致，良性組CA125、CEA含量的表達高于健康組。

CYFR21-1是細胞蛋白19片段，肺細胞癌變時，蛋白酶被激活，細胞角蛋白被加速分離降解成片段，釋放入血，是肺鱗癌的重要標志物[12-13]。NSE是神經烯醇化酶，也是神經元及其細胞內特有的一種酸性蛋白酶，能夠特異性診斷神經母細胞瘤，而肺癌中的小細胞癌起源于神經內分泌細胞，因此NSE在肺小細胞癌癥也過量表達[14]。李月海[15]在研究中也指出，肺小細胞癌患者血清中NSE高表達，可用于作為肺小細胞癌療效判定的一項可靠標準。檢測后，肺癌組CYFRA21-1、NSE含量明顯高于良性組和對照組 (P<0.05)；良性組CYFRA21-1、NSE含量明顯高于對照組(P<0.05)；檢測后，腺癌組CYFRA21-1、NSE含量明顯低于鱗癌組和小細胞癌組(P<0.05)；鱗癌組CYFRA21-1含量明顯高于小細胞癌組(P<0.05)，NSE含量明顯低于小細胞癌組(P<0.05)，可見鱗癌組織中CYFRA21-1的高表達對肺鱗癌的診斷具有一定的特異性，NSE在小細胞癌中高表達也對腺鱗癌診斷有一定意義。

上述研究結果，在一定程度上說明各腫瘤標志物單獨檢測的意義和價值，對不同肺癌病理分型靈敏度不同，但是臨床價值有局限性，聯合檢測非常有必要。本研究顯示：聯合檢測CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的敏感性和準確度均高于單獨檢測，特異性與單獨檢測相當。可見，雖然單獨檢測有一定價值，但是聯合檢測敏感度高達91.75%，準確度高達94.87%，對肺癌高危人群進行初步篩查很有價值。

綜上所述，CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA等腫瘤標志物水平在肺癌患者血清中異常增高，單獨檢測能診斷肺癌以及進行病理分型，聯合檢測能提高肺癌早期診斷的準確度和敏感性。

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ValueoftumormarkersCYFRA21-1,NSEandCEAinthediagnosisandstagingoflungcancer

XuYikai,ChenSuzhen,HuDandan,WangShiqiang,ZhangQian,LouLiming

(RespiratoryMedicineDepartmentofThirdAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China)

ObjectiveTo investigate the value of tumor markers CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA in the diagnosis and staging of lung cancer.Methods65 patients with lung cancer diagnosed and treated in our hospital were enrolled as lung cancer group,65 patients with benign lung disease were enrolled as lung benign group,and 65 healthy people were enrolled as control group.The tumor markers[nerve specific enolase (NSE),sugar chain antigens 125 (CA125),cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1),carcinoembryonic antigen (CEA)]levels were collected. The CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA levels of pathological types in lung cancer group were collected. The sensitivity,specificity and accuracy of tumor markers alone and combined in the diagnosis of lung cancer were analyzed.ResultsCYFRA21-1,CA125,NSE and CEA levels of lung cancer group were (15.49±4.52) μg/L,(88.80±14.17) μg/L,(43.51±9.17) μg/L,(10.87±4.33) μg/L,which were significantly higher than those of benign group [(3.85±1.82) μg/L,(22.16±4.12) μg/L,(12.38±3.44) μg/L,(4.01±1.12) μg/L] (P<0.05),and significantly higher than those of control group [(1.32±0.52) μg/L,(13.11±1.68) μg/L,(5.19±2.11) μg/L,(1.04±0.54) μg/L] (P<0.05). CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA levels of benign group were significantly higher than those of control group (P<0.05). CA125 and CEA levels of adenocarcinoma group were (192.46±9.67) μg/L,(19.15±3.28) μg/L,which were significantly higher than those of squamous cell carcinoma group [(38.86±8.82) μg/L,(7.33±1.78) μg/L] (P<0.05),and were significantly higher than those of small cell carcinoma group [(41.66±8.45) μg/L,(6.21±1.29) μg/L] (P<0.05). CYFRA21-1 and NSE levels of adenocarcinoma group were (6.28±1.22) μg/L,(22.85±4.19) μg/L,which were significantly lower than those of squamous cell carcinoma group [(26.33±6.19) μg/L,(32.65±7.12) μg/L] (P<0.05),and were significantly lower than those of small cell carcinoma group [(9.25±2.84) μg/L,(89.62±11.37)μg/L] (P<0.05). The sensitivity and accuracy of combined detection of CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA were 91.75% and 94.87%，which were higher than those of single detection.ConclusionThe serum CYFRA21-1,CA125,NSE,CEA levels are abnormally increased in patients with lung cancer. Individual detection can help diagnose lung cancer and pathological type and combined detection can improve the accuracy and sensitivity of early diagnosis of lung cancer.

Lung neoplasms；Antigens,tumor-associated,carbohydrate;Keratin-19;Early detection of cancer

R734.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.005

2017-06-26)

浙江省中醫藥科技計劃項目(2016ZA111)

徐一凱，中醫師，Email：zjzyxyk@163.com