吲達帕胺片含量測定方法改進研究

王洪萍，鄭婷婷，王 芝，曾凡明

（遠大醫藥＜中國＞有限公司，湖北 武漢 430040）

吲達帕胺片含量測定方法改進研究

王洪萍，鄭婷婷，王 芝，曾凡明

（遠大醫藥＜中國＞有限公司，湖北 武漢 430040）

目的對吲達帕胺片的含量測定方法進行研究，找出分析方法的關鍵控制點。方法 按照2015年版《中國藥典（二部）》吲達帕胺片含量測定方法，將吲達帕胺片研細后的粉末全部過6號篩，加乙醇適量，水浴加熱溶解一定時間，按紫外－可見分光光度法[2015年版《中國藥典(四部)》（通則0401）]，在242 nm波長處測定吸光度。結果 吲達帕胺片的含量在90．0% ～110．0%之間，符合《中國藥典》的要求。結論 經過改進的測定方法能確保在不同實驗室、不同型號的儀器，以及不同分析人員等影響因素下，始終能準確地檢測出吲達帕胺片的含量。

吲達帕胺片；含量測定；研細過篩；方法改進

Abstract：Ob jective To study the method for content determination of Indapamide Tablets，and to find out the critical point control of analytical methods．M ethods According to the method of China Pharmacopoeia（2015 Edition，VolumeⅡ）to determine the content of Indapamide Tablets，the porphyrization powder of Indapamide Tablets was over the No．6 sieve，the right amount of alcohol was added and heated up in water bath for a certain time．Absorbance was measured at the wavelength of 242 nm by ultraviolet－visible spectrophotometry of China Pharmacopoeia（2015 Edition，VolumeⅣ，General 0401）．Results The content of Indapamide Tablets ranged from 90．0% to 110．0%，which was in accordance with the requirements of Chinese Pharmacopoeia．Conclusion The improved method can always accurately determine the content of Indapamide Tablets in influence factor of different laboratories，different types of instruments and different analysts．

Key words：Indapamide Tablets；content determination；fine screening；improvement method

吲達帕胺為非噻嗪類吲哚衍生物，具有擴張血管平滑肌及利尿的作用[1－3]，是目前臨床廣泛應用的一線抗高血壓藥，可單獨用于輕、中、高度高血壓，降壓溫和，療效確切，為理想的長效降壓藥[4－10]。本公司曾安排不同的化驗人員按照2015年版《中國藥典(二部)》[11]含量測定項下方法檢測，結果含量差異較大。對生產的吲達帕胺片（批號為15110303）留樣檢測，不同的化驗人員檢測結果不同：新化驗員檢測含量為87．2%，不符合《中國藥典》標準90．0%～110．0%的要求，為不合格產品；有經驗的化驗員檢測含量為96．7%，符合《中國藥典》規定。最初認為是含量均勻度問題，后通過不同化驗員進行同批隨機抽檢，對含量均勻度進行檢測，結果發現，雖新老化驗員含量均勻度檢測值均在藥典規定范圍，但新化驗員10片中每1片含量均比老化驗員含量檢測低近10%，10片含量平均值也相差10%，從而排除含量均勻性問題。故筆者著手對該產品的產品性質，英國藥典(BP2015)、美國藥典(USP38－NF33)、日本藥典(JP17)中提及的檢測方法進行相關文獻查閱，發現本品難溶于水，在乙醇中溶解[3，12]，而英國藥典對吲達帕胺片劑的含量測定溶解時間也有具體規定。本研究中從藥片研磨細度、溶解溫度、溶解時間等方面進行試驗研究，探尋檢驗方法的關鍵控制點，以準確尋找關鍵控制參數，保證本品含量檢測的準確性。現報道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

UV2450型紫外 －可見分光光度計（日本島津公司）；Evolution220型紫外－可見分光光度計（美國賽默飛世爾公司）；MS105DU型電子天平（梅特勒－托利多公司，精度為0．01 mg）；FA2104N型電子天平（上海精密科學儀器廠，精度為0．1mg）；DK－98－Ⅱ型恒溫水浴鍋（武漢恒信世紀科技公司）。

1．2 試藥

吲達帕胺片（薄膜衣片，遠大醫藥＜中國＞有限公司制劑分公司，批號為15110303和17010303，規格為2．5mg）；吲達帕胺對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號為 100257－201605，規格為 100 mg／支，含量為97．9%）；95%乙醇（分析純，國藥集團化學制劑公司，批號為20160302，規格為500mL／瓶）；水（遠大醫藥 ＜中國＞有限公司制劑分公司自制純凈水）。

2 方法與結果

2．1 溶液制備

對照品溶液：稱取吲達帕胺對照品20 mg，精密稱定，置200mL容量瓶中，加乙醇充分溶解后，定容至刻度，精密量取5mL，置100m L容量瓶中，用乙醇溶解并定量稀釋制成每1mL中含5μg的溶液，即得。

供試品溶液：取本品20片（批號為17010303），精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于吲達帕胺5mg），置100m L容量瓶中，加乙醇適量，充分振搖，使吲達帕胺溶解，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5mL，置50mL容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。

陰性對照溶液：按處方比例稱取空白輔料，置100 m L容量瓶中，加乙醇充分溶解后，定容至刻度，搖勻，過濾，即得。

2．2 含量檢測方法的建立

2．2．1 測定波長確定

取對照品溶液，在200～400 nm波長范圍內進行紫外掃描，結果吲達帕胺的最大吸收波長為242 nm。

2．2．2 方法學考察

陰性干擾試驗：取空白溶劑及陰性對照溶液，同法操作。結果在242 nm波長處幾乎無吸收，不干擾主藥測定，故選擇242 nm為吲達帕胺片含量測定波長。

重復性試驗：按供試品溶液的配制方法平行配制溶液6份，照紫外－可見分光光度法[2015年版《中國藥典(四部)》（通則0401）]，在242 nm波長處測定吸光度；同法測定對照品溶液，計算6份供試品溶液的含量。結果6份供試品溶液的含量分別為99．7%，99．2%，98．6%，99．2%，98．7%，99．8%，RSD為 0．5%(n＝6)，表明重復性合格。

中間精密度試驗：取重復性試驗配制的6份供試品溶液，改變分析日期、人員、設備，照紫外－可見分光光度法[2015年版《中國藥典(四部)》（通則0401）]，在242 nm波長處測定吸光度。結果用紫外分光光度法測定吲達帕胺片含量的中間精密度的 RSD為1．2%（n＝6）。

溶液穩定性試驗：將對照品溶液分別于0，1，2，4，6，12 h，照紫外－可見分光光度法[2015年版《中國藥典(四部)》（通則0401）]，在242 nm波長處測定吸光度。結果對照品溶液吸光度的 RSD為0．8%（n＝6），穩定性符合規定。

回收率試驗：稱取吲達帕胺對照品 10．0，12．5，15．0mg各3份，精密稱定，置50m L容量瓶中，加入處方比例的空白輔料，加乙醇適量，充分振搖，使吲達帕胺溶解，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液1m L，置50m L容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法[2015年版《中國藥典(四部)》（通則0401）]，在242 nm波長處測定吸光度；同法測定對照品溶液，計算9份供試品溶液的含量，并計算回收率。結果見表1。

表1 吲達帕胺回收率試驗結果(n＝9)

2．3 含量測定改進方法分析

2015年版《中國藥典（二部）》凡例中6號篩為“100目”，粉末等級至少為“細粉”；8號篩為“150目”，粉末等級至少為最細粉。2種過篩粉末均符合吲達帕胺片含量測定項下描述的“研細”。

不同細粉粒度的含量比較：取本品20片（批號為17010303），精密稱定，研細，將細粉過100目篩，細粉能全部通過，精密稱取適量（約相當于吲達帕胺5mg），置100 mL容量瓶中，加乙醇適量，充分振搖，使吲達帕胺溶解，即為A組樣品。同法配制B組樣品，將細粉過150目篩，細粉不能完全通過，精密稱取過 150目的粉末適量（約相當于吲達帕胺5mg），同法配制，即為B組樣品。將兩組樣品置相同室溫條件下，分別于20min，1 h，3 h時用紫外分光光度法測定含量，結果見表2。將B組粉末繼續研細至全部能通過8號篩，再次將樣品置相同室溫條件下，分別于20 min，3 h依法測定含量，結果見表3。

粉末過不同篩的含量比較：取本品20片（批號為17010303），精密稱定，研細，將細粉過2號篩(24目)，即得A組樣品，同法配制B組樣品(過4號篩，65目)，C組樣品(過6號篩，100目)，精密稱取3組樣品適量（約相當于吲達帕胺5 mg），置100 m L容量瓶中，加乙醇適量，充分振搖，使吲達帕胺溶解，置相同室溫條件下，分別于20min，3 h時依法測定含量，結果見表4。

不同溶解方法的含量比較：取本品20片（批號為17010303），精密稱定，研細，將細粉過100目篩后精密稱取適量（約相當于吲達帕胺5mg），置100mL容量瓶中，加乙醇適量，分別在不同條件下溶解樣品，依法測定含量，結果見表5。

表2 相同研磨條件不同放置時間的含量測定結果(%)

表3 不同細粉粒度的含量測定結果(%)

表4 粉末過不同型號篩的含量測定結果(%)

表5 不同溶解方法的含量測定結果(%)

3 討論

本試驗中設置了2個影響因素，旨在考察細粉粒度和樣品溶解時間對吲達帕胺片含量的影響。吲達帕胺片研細后，只有部分粉末（約72%）過150目篩，含量明顯低于過100目篩粉末的含量，因此可初步判斷未過150目篩的粉末中吲達帕胺的含量高于通過150目篩粉末吲達帕胺的含量，且吲達帕胺輔料比主藥更易通過篩網。

將粉末研細，全部過150目篩，比較過100目篩和150目篩粉末的含量。結果表明，在相同溶解時間下，通過100目篩和150目篩粉末的含量無明顯差異，建議將粉末研細后全部通過100目篩。

同一篩網粒度下的粉末，室溫放置3 h的含量略高于20min的含量，但將樣品溶解3 h后進行檢測，操作時間過長，建議采取其他方式如適當提高溶解溫度，從而促使吲達帕胺快速溶解，縮短試驗時間。

過24目篩和65目篩粉末的含量在同一放置時間下，含量無明顯差異（小于1%），但比過100目篩的含量低，故需將粉末研細后過100目篩。

由于吲達帕胺在乙醇中溶解，但在室溫下溶解速率較慢，稍微提高溫度后溶解速率明顯加快。故本試驗中將樣品研細后，全部通過100目篩，分別進行3組試驗。結果表明，45℃水浴20min與1 h后含量無明顯差異，但略高于室溫放置3 h的含量，建議將樣品溶解條件定為“45℃水浴20min”。

綜合以上試驗，建議在吲達帕胺片的含量測定中，將樣品的處理方式修訂為：“取本品20片，精密稱定，研細，細粉應全部過100目篩，將細粉攪拌均勻，精密稱取適量（約相當于吲達帕胺5mg），置100m L容量瓶中，加乙醇適量，微溫（40～50℃）20min，使吲達帕胺充分溶解。”

2015年版《中國藥典（二部）》在測定吲達帕胺片劑的含量時采用的是將吲達帕胺片研細后加乙醇振搖溶解，測得的含量偏低。現將該方法的關鍵分析點進行控制，研細后的吲達帕胺片細粉應全部過100目篩，加乙醇適量，于45℃水浴加熱溶解，與普通研細后加乙醇振搖溶解相比，含量能得到明顯提高。因此，本試驗中找出了分析方法的關鍵控制點，能夠確保在不同的實驗室、不同型號的儀器及不同的分析人員等影響因素下，始終能準確地檢測出吲達帕胺片的含量。

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Im provem ent M ethod for Content Determ ination of Indapam ide Tablets

Wang Hongping，Zheng Tingting，Wang Zhi，Zeng Fanming
（Grand Pharma＜China＞Co．，Ltd．，Wuhan，Hubei，China 430040）

R927.2；R972+.4

A

1006-4931(2017)18-0011-04

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．004

2017－04－10)

王洪萍（1977－），女，大學本科，工程師、執業藥師，主要從事藥物制劑的研究和開發工作，（電話）027－83382760（電子信箱）362600512＠qq．com。