復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療H B eA g陰性乙型肝炎肝纖維化療效及對血清炎性因子的影響

張世應(yīng)，張書勤

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院，湖北 武漢 430077）

復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療H B eA g陰性乙型肝炎肝纖維化療效及對血清炎性因子的影響

張世應(yīng)，張書勤

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院，湖北 武漢 430077）

目的觀察復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎 e抗原（HBeAg）陰性乙型肝炎肝纖維化的療效及對血清干擾素－（IFN－ ）、白細胞介素－6（IL6）的影響。方法 選取醫(yī)院收治的HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者102例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各51例。對照組給予恩替卡韋治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，觀察兩組總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ －C）以及IFN－ ，IL－6水平。結(jié)果 治療后兩組 TBIL，ALT，AST，PCⅢ，HA，LN，Ⅳ －C，IFN－ 和 IL－6水平顯著低于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0．05），兩組ALB水平顯著高于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著高于對照組（P＜0．05）。結(jié)論 復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋能有效改善HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能和IFN－ ，IL－6水平，并降低肝纖維化程度，值得臨床推廣。

復(fù)方鱉甲軟肝片；恩替卡韋；乙型肝炎；乙型肝炎e抗原；肝功能；肝纖維化；炎性因子；臨床療效

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of Compound Biejiaruangan Tablets combined with entecavir for treating HBeAg negative hepatitis B complicated with hepatic fibrosis and its effect on serum IFN－γand IL－6．M ethods Totally 102 patients with HBeAg negative hepatitis B complicated with hepatic fibrosis were random ly divided into the observation group and the control group，51 cases in each group．The control group was treated with entecavir，while the observation group was treated with Compound Biejiaruangan Tablets combined with entecavir．The levels of total bilirubin（TBIL），alanine aminotransferase（ALT），albumin （ALB），aspartate aminotransferase（AST），procollagen Ⅲ（PC Ⅲ），hyaluronic acid（HA），laminin（LN），Ⅳ collagen（Ⅳ －C），IFN－ γ and IL－6 were observed．Results After treatment，the levels of TBIL，ALT，AST，PCⅢ，HA，LN，Ⅳ －C，IFN－ γand IL－6 in the two groups were significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group（P＜0．05）．The levels of ALB in the two groups were significantly higher than before treatment，and the observation group was significantly higher than the control group（P＜0．05）．Conclusion Compound Biejiaruangan Tablets combined with entecavir for treating HBeAg negative hepatitis B complicated with hepatic fibrosis can effectively improve the liver function，the levels of IFN－ γ and IL－6 of the patients，and reduce the degree of hepatic fibrosis，which is worthy of clinical promotion．

Key words：Compound Biejiaruangan Tablets；entecavir；hepatitis B；HBeAg；liver function；hepatic fibrosis；inflammatory cytokines；clinical effect

乙型肝炎肝纖維化屬于臨床常見肝病，由慢性肝臟炎癥損傷所致，以乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性較常見，發(fā)病率呈上升趨勢，有資料顯示[1]，在乙型肝炎中HBeAg陰性發(fā)病率高達30%。該病呈進行性發(fā)展，如不能及時有效控制，可發(fā)展為肝硬化，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。目前，臨床多采用抗病毒藥物治療，恩替卡韋為常用藥物，能抑制肝炎病毒復(fù)制[3]；而中藥制劑復(fù)方鱉甲軟肝片能延緩肝纖維化[4]。本研究中采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者，旨在為此類患者臨床用藥選擇提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中診斷標準；年齡不小于18歲；均為HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者均知情同意。

排除標準：急性病毒性或其他類型肝炎；妊娠期或哺乳期婦女；近4周內(nèi)接受抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療；肝衰竭、肝硬化或肝癌；對本研究所使用藥物過敏；依從性差，無法配合本研究。

病例選擇和分組：選取2015年8月至2016年9月我院收治的HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者102例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各51例。觀察組患者中，男32例，女19例；年齡34～65歲，平均（46．29±8．32）歲；病程1～5年，平均（2．35±0．37）年。對照組患者中，男30例，女21例；年齡32～63歲，平均（46．31±8．17）歲；病程1～6年，平均（2．42±0．36）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

對照組給予恩替卡韋片（規(guī)格為每片0．5 mg，國藥準字H20140037，安徽貝克生物制藥有限公司）口服，0．5mg／次，1次 ／日，4周為1個療程，持續(xù)治療6個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片（規(guī)格為每片0．5 g，國藥準字Z19991011，內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司）口服，2 g／次，3次／日，4周為1個療程，持續(xù)治療6個療程。

1．3 觀察指標

肝功能：分別于治療前、治療后采集患者空腹時肘靜脈血5 m L，采用全自動生化分析儀檢測患者總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。肝纖維化標志物：分別于治療前、治療后采集患者空腹時肘靜脈血5mL，采用放射免疫法檢測血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ －C）水平。炎性因子：分別于治療前、治療后采集患者空腹時肘靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患者干擾素 －γ(IFN－γ)和白細胞介素6(IL－6)水平。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表3。

3 討論

表1 兩組患者肝功能水平比較（±s，n＝51）

表1 兩組患者肝功能水平比較（±s，n＝51）

注：與治療前比較，＃P＜0．05。

組別TBIL（ mol／L） ALT（U／L） ALB（g／L） AST（U／L）觀察組對照組t值P值治療前26．34±5．22 26．49±5．31 0．144 0．886治療后18．63±4．14＃21．56±4．25＃3．527 0．001治療前64．59±11．35 65．18±11．20 0．264 0．792治療后35．64±8．41＃39．43±8．32＃2．288 0．024治療前31．52±3．37 32．14±3．25 0．946 0．347治療后37．46±4．33＃34．15±4．26＃3．892 0．000治療前66．94±13．57 65．76±13．42 0．442 0．660治療后41．36±9．11＃46．58±9．24＃2．873 0．005

表2 兩組患者肝纖維化標志物水平比較（±s，n＝51）

表2 兩組患者肝纖維化標志物水平比較（±s，n＝51）

注：與治療前比較，＃P＜0．05。

組別PCⅢ（ g／L） HA（ng／mL） LN（ng／mL） Ⅳ －C（ g／L）觀察組對照組t值P值治療前141．68±31．26 143．34±31．30 0．268 0．789治療后93．64±20．53＃116．47±20．27＃5．651 0．000治療前176．53±48．51 177．37±48．45 0．087 0．930治療后101．67±22．63＃124．59±22．47＃5．133 0．000治療前165．43±41．45 167．84±41．56 0．293 0．770治療后113．54±25．49＃128．67±25．13＃3．019 0．003治療前115．43±24．12 116．75±24．31 0．275 0．784治療后68．43±17．35＃79．58±17．62＃3．220 0．002

表3 兩組患者INF－ 和IL－6水平比較（±s，ng／L，n＝51）

表3 兩組患者INF－ 和IL－6水平比較（±s，ng／L，n＝51）

組別IFNIL－6觀察組對照組t值P值治療前61．45±9．42 60．89±9．34 0．301 0．764治療后35．42±7．31 46．91±7．28 7．954 0．000 t值15．590 8．431 P值0．000 0．000 t值5．885 3．333 P值0．000 0．001－ －－ －治療前41．59±8．36 41．85±8．22 0．158 0．874治療后32．53±7．14 36．76±7．17 2．985 0．040－ －－ －

HBeAg陰性乙型肝炎屬于慢性肝病，病毒水平較低，早期癥狀較為隱匿，在肝細胞內(nèi)，肝炎病毒DNA持續(xù)復(fù)制可誘導(dǎo)細胞免疫反應(yīng)，促使肝纖維化形成。在免疫應(yīng)答中，輔助性T細胞起著重要作用，其所包含的Th1及Th2亞群分別釋放IFN－γ、IL－6，IFN－γ可引起肝臟病理損傷，IL－6可促進肝炎病毒感染[6]。有研究表明[7]，IFN－γ和 IL－6與肝纖維化具有密切聯(lián)系。目前，臨床治療該病的關(guān)鍵在于清除病因，逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程。

恩替卡韋是強效抗病毒藥物，屬于鳥嘌呤核苷類似物，進入機體后可轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，對乙肝病毒多聚酶活性進行抑制，并競爭性抑制三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，從而阻斷病毒DNA復(fù)制，延緩肝纖維化進程，改善肝功能[8]。其半衰期長達24 h，進入機體后可迅速達到有效血藥濃度，且該藥耐藥性低，有利于持續(xù)控制病情。

祖國醫(yī)學(xué)將肝纖維化歸于“鼓脹”“肋痛”范疇，認為其發(fā)病機制為情志失調(diào)、肝郁氣滯、外邪入侵、累及肝腎、氣血虧虛、熱度未盡[9]。復(fù)方鱉甲軟肝片屬于純中藥制劑，由鱉甲、黨參、三七、冬蟲夏草、當歸、黃芪、連翹等11味中藥材組方，其中鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結(jié)；黨參、冬蟲夏草健脾益腎、益氣活血；當歸補氣養(yǎng)血、疏肝解郁；三七活血化瘀、消腫止痛；赤芍活血通絡(luò)；諸藥共奏軟堅結(jié)散、益氣養(yǎng)血之功效。現(xiàn)代藥理研究表明[10]，鱉甲能改善肝臟供血，促進膠原蛋白吸收，逆轉(zhuǎn)肝纖維化；冬蟲夏草可溶解膠原纖維，抑制PCⅢ沉積。大量研究證實，復(fù)方鱉甲軟肝片具有較好的抗肝纖維化作用，主要作用機制是提高金屬基質(zhì)蛋白酶活性，抑制并降解細胞外基質(zhì)；抑制肝星細胞活化，并促使其凋亡；對肝細胞脂質(zhì)過氧化進行有效抑制，并清除機體內(nèi)自由基，阻斷鈣離子通道，抑制肝細胞炎癥反應(yīng)，改善血清蛋白代謝，從而抑制肝纖維化，保護肝功能[11－12]。

有研究表明，采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者，能夠有效抑制肝纖維化[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組PCⅢ，HA，LN，Ⅳ－C水平優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果基本一致，提示兩藥聯(lián)用能延緩患者肝纖維化進程。有研究表明，對HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者給予復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療，能有效改善血清炎癥因子水平，保護肝功能[14]。本研究結(jié)果也顯示，觀察組IFN－γ和IL－6水平、TBIL，ALT，ALB，AST水平優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果基本一致，提示兩藥聯(lián)用能有效改善患者肝功能。另有研究表明，采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化患者，治療后患者肝纖維化和肝功能無明顯改善，推測與患者病情程度、治療時間、藥物劑量、樣本數(shù)量等均存在密切聯(lián)系[15]。

綜上所述，采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性乙型肝炎肝纖維化，能有效改善患者肝纖維化程度，改善IFN－γ和IL－6水平，改善肝功能。但由于研究樣本量和隨訪時間限制，本研究未對遠期效果進行追蹤，尚需進一步深入研究。

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Clinical Efficacy of Com pound Biejiaruangan Tab lets Com bined w ith Entecavir for Treating HBeAg Negative Hepatitis B Com p licated w ith Hepatic Fibrosis and Its Effect on Serum Inflammatory Cytokines

Zhang Shiying，Zhang Shuqin
（Liyuan Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，Hubei，China 430077）

R285．6；R286

A

1006－4931(2017)18－0075－03

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．028

2017－06－16)

張世應(yīng)（1974－），男，大學(xué)本科，主管藥師，主要研究方向為醫(yī)院藥學(xué)，（電子信箱）187130692＠qq．com。

張書勤，男，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向為腫瘤分子靶向及腫瘤臨床研究，（電子信箱）517372330＠qq．com。