保心安聯(lián)合曲美他嗪對射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭E/A值和NP-proBNP的療效觀察

詹文彥 田國芳 申麗鋒 張婷云 宋玉勤 魏福玲

·論著·

保心安聯(lián)合曲美他嗪對射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭E/A值和NP-proBNP的療效觀察

詹文彥 田國芳 申麗鋒 張婷云 宋玉勤 魏福玲

目的觀察保心安膠囊聯(lián)合曲美他嗪片治療射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(HFpET)的臨床療效。方法將2014年12月至2016年6月就診的100例射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者， 隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例。2組在原發(fā)病(高血壓病予以降壓、 冠心病予以擴(kuò)冠等)治療基礎(chǔ)上，對照組予以美托洛爾緩釋片 47.5 mg,1次/d,卡托普利 12.5 mg,3次/d， 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用保心安膠囊3粒，3次/d，曲美他嗪片20 mg,3次/d；2組均以30 d為1個療程。1個療程后評定2組療效。期間如出現(xiàn)急性發(fā)作，退出本研究。觀察治療前后心功能分級，超聲心動圖E/A值變化，NT-proBNP的變化。結(jié)果2組癥狀較治療前均有明顯改善(P<0.05)，但2組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；超聲心動圖E/A值較前升高(P<0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)； NT-proBNP 水平較前明顯下降(P<0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論保心安膠囊聯(lián)合曲美他嗪片可明顯改善射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延緩心功能的惡化，療效確切，值得臨床推廣。

保心安；膠囊；心力衰竭；射血分?jǐn)?shù)保留

近年來，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpET)越來越被人們所關(guān)注和重視，但因其病理生理機(jī)制尚不明確，迄今為止，均未能證實(shí)對射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrET)有效的藥物如ACEI、ARB、β受體阻滯劑等可改善HFpET患者的預(yù)后和降低病死率，故配合中醫(yī)中藥治療，改善患者癥狀優(yōu)勢明顯。射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的療效判定，除超聲心動圖E/A值外，B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP)和6 min步行試驗(yàn)(6 minutes walk test，6MWT)也是常用和有效的手段和方法。NT-proBNP不僅反應(yīng)左心室收縮功能障礙，也反應(yīng)了左心室舒張功能障礙，主要通過腎臟清楚，在排除腎功能影響及年齡，體重等因素的影響外，可作為失代償心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[1]。6MWT是一種簡單、安全、廉價、無創(chuàng)、容易被心力衰竭患者接受的心臟功能測試，能很好的反映患者的活動耐力，且與能反應(yīng)心功能的其他指標(biāo)有良好的相關(guān)性[2]。 保心安膠囊是我院研制的中藥制劑，我們應(yīng)用保心安膠囊聯(lián)合曲美他嗪片治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpET)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 100例均為2014年12月至2016年6月我院患者，住院68例，門診32例，隨機(jī)分為2組。治療組50例，男30例，女20例；年齡41～80，平均(58.5±8.7)歲；病程6個月～33年，平均(6.2±0.7)年。對照組50例，男28例，女22例；年齡40～79歲，平均(56.8±8.9)歲；病程7個月～32年，平均(6.5±0.6)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]符合2014年中國心力衰竭診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)心力衰竭的癥狀(如氣急)和(或)體征(如水腫)。(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥45%,超聲心動圖和(或)胸片上左心室和全心均未見明顯增大。(3)心臟結(jié)構(gòu)性病變證據(jù)如左房增大，左心室肥厚，或伴超聲心動圖上舒張性心功能衰竭。年齡40～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：血漿 NT-proBNP<125 pg/ml,合并嚴(yán)重肝、腎功能損害者；有嚴(yán)重感染者；有免疫系統(tǒng)疾病者；有嚴(yán)重肺、腦、腎、血管疾病及腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:在原發(fā)病治療(高血壓病予以降壓、 冠心病予以擴(kuò)冠等)基礎(chǔ)上，對照組予以美托洛爾緩釋片[(瑞典)阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150044]47.5 mg,1次/d,卡托普利片[中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31022986]12.5 mg,3次/d。

1.3.2 治療組：在原發(fā)病(高血壓病予以降壓、 冠心病予以擴(kuò)冠等)治療基礎(chǔ)上，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用保心安膠囊[藥物組成：西洋參、三七、琥珀粉；批準(zhǔn)文字：冀藥制劑Z20060025]3粒，3次/d，曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20055465]20 mg,3次/d。

1.3.3 療程:2組均以30 d為1療程。1個療程后評定療效。治療期間，如出現(xiàn)急性發(fā)作，退出本研究。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后均觀察臨床癥狀，NYHA分級，并做超聲心動圖了解E/A值及血漿NT-proBNP含量,6MWT所記錄的步行距離，治療前后E/A值及NT-proBN、6MWT等變化情況，記錄每日尿量、心率、血壓、呼吸、體重等變化，以評價其療效。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2007年歐洲心臟病學(xué)會制定的心功能評價標(biāo)準(zhǔn)，將結(jié)果分為顯效，有效，無效，加重4個等級：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者為顯效；心功能提高1級，但不及2級者為有效；心功能提高不足1級者為無效；心功能惡化者為惡化。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后臨床療效比較 治療1個月后治療組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后臨床療效比較 n=50,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組治療前后心功能指標(biāo)比較 2組治療后血漿NT-proBNP含量均有明顯改善(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，6MWT(m)距離均明顯增加，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，超聲心動圖E/A值的變化無明顯改善(P>0.05)。見表2。

組別NT?proBNP(ng/L)6MWT(m)E/A值治療組 治療前3089±766226±480．89±0．27 治療后1299±255?402±51?1．12±0．25對照組 治療前3126±815222±490．90±0．26 治療后1596±472?336±48?1．08±0．32

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組治療前后尿量、心率、血壓、呼吸、體重變化 治療后2組尿量，心率，血壓，呼吸，體重等均有明顯改善(P<0.05)，組間相比，治療組效果更明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別尿量(ml/d)心率(次/min)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)呼吸(次/min)體重(kg)治療組 治療前1346．6±46．286．5±11．4152．2±16．592．8±8．324．4±6．275．5±5．6 治療后1658．5±78．4?62．6±6．5?123．4±8．6?72．3±6．2?18．6±4．3?70．6±2．8?對照組 治療前1328．8±52．585．7±10．2149．5±17．489．5±9．625．5±6．676．2±5．5 治療后1455．5±72．4?72．4±9．9?138．3±11．4?79．6±8．3?20．5±4．5?74．0±3．1?

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療后，2組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常改變。

3 討論

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床復(fù)雜綜合癥，主要表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動耐力下降)，以及液體潴留(肺瘀血和外周水腫)。依據(jù)LVEF，心力衰竭可分為HFrET和HFpET，其中HFpET約占全部心力衰竭患者的一半，臨床呈反復(fù)發(fā)作、逐漸進(jìn)展、突然加重的過程，最終導(dǎo)致死亡，其死亡率與HFrET相當(dāng)[3，4]，嚴(yán)重威脅著廣大患者的身體健康。

HFpET的機(jī)制主要分為兩類：(1)能量供應(yīng)不足時，如心率增快和心肌缺血時舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+濃度增加，Ca2+回流入肌漿網(wǎng)和泵出細(xì)胞外的耗能過程受損，及神經(jīng)體液及內(nèi)皮激活，導(dǎo)致舒張功能障礙。(2)心室肌順應(yīng)性降低，即僵硬度增加，及充盈功能障礙，如高血壓心室肥厚時心室充盈壓明顯升高，肺循環(huán)出現(xiàn)壓力升高和瘀血，即HFpET[5-7]。心室僵硬度增加導(dǎo)致左心室被動舒張松弛受限，使運(yùn)動中肺動脈楔壓升高，從而導(dǎo)致呼吸困難和運(yùn)動耐力下降[8]。

快速房顫使舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+濃度增加，心肌僵硬度增加。高血壓可加速心肌肥厚的進(jìn)展速度及左心室僵硬度增加，心肌肥厚伴有Ca2+調(diào)控降低導(dǎo)致心室主動松弛受損及間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致舒張期順應(yīng)性降低[9]。糖尿病患者的代謝異常使異常胰島素系統(tǒng)的能量利用度降低，內(nèi)皮及線粒體功能障礙，葡萄糖氧化受損可致氧化應(yīng)激及代謝效率降低，使糖尿病患者的心肌舒張松弛受損，從而影響左心室僵硬度[10]。

而HFpET的臨床研究(PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、J-DHF、I-PRE-SERVE等研究)均未能證實(shí)ACEI、ARB、β受體阻滯劑可降低HFpET的死亡率[3]。故針對HFpET患者的癥狀，在治療高血壓，冠心病，糖尿病的基礎(chǔ)上，通過中醫(yī)辨證論治，采取綜合性治療，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩心功能的惡化顯得尤為重要。

曲美他嗪為新型心肌代謝類細(xì)胞保護(hù)劑，通過選擇性抑制長鏈3-酮酰基輔酶 A 硫解酶(3-KAT)的活性，抑制 FFA-β的氧化，使代謝轉(zhuǎn)為更高級的葡萄糖氧化，減輕由于缺血引起的細(xì)胞鈣超載，增強(qiáng)線粒體活性；清除自由基，減輕內(nèi)皮素-1的釋放，保護(hù)內(nèi)皮功能，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤，減少心肌損傷，抑制心力衰竭的進(jìn)展，提高心肌舒縮功能及心室的順應(yīng)性，使心功能得以改善[11-13]。

中國歷代古籍中并未將HFpET作為獨(dú)立的病名記載，其臨床表現(xiàn)與“心悸”、“喘證”、“水腫”等有相似之處。最早對心力衰竭癥狀進(jìn)行描述的是《內(nèi)經(jīng)》，如 《素問·舉痛論》提到“勞則喘息汗出，外內(nèi)皆越，故氣耗矣”。而1997年10月由國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的關(guān)于“中醫(yī)臨床診療術(shù)語”中，再次明確了“心衰”的病名，故現(xiàn)代臨床心力衰竭的中醫(yī)病名為“心衰病”。關(guān)于其病因，《素問·平人氣象輪》曰“左乳下，其動應(yīng)衣，宗氣泄也”；《素問·痹論》云“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)設(shè)于心”；《丹溪手鏡·悸》：“有痰飲者，飲水多必心下悸，心火惡水，心不安也”；“有氣虛者，由陽明內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動，心悸脈代，氣血內(nèi)虛也”。認(rèn)識到本病的病因有宗氣外泄，心脈不通，復(fù)感外邪、水氣凌心、正虛喘脫等。關(guān)于其病位，《素問·陰陽應(yīng)象大論》“心生血”，“天氣通于肺”，《素問·至真要大論》“諸濕腫滿，皆屬于脾”，《素問·逆調(diào)論》“腎者，水臟，主津液”，指出本病病位主要在心，涉及肺、脾、腎等臟器，心主心主血脈，肺主治節(jié)，脾主運(yùn)化，腎主水，主納氣。《景岳全書·腫脹》篇曰“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病”，提出了本病的基本病理變化為肺失通調(diào)，脾失轉(zhuǎn)輸，腎失開闔，三焦氣化不利。專門針對HFpET中醫(yī)證型的研究較少，辨證分型亦無共識。楊海燕[14]通過對837例心臟舒張功能不全的患者進(jìn)行調(diào)查研究，將HFpET的中醫(yī)辨證分為五型：肝腎陰虛、肝陽上亢；心腎陽虛、水瘀互結(jié)；脾胃氣虛、痰瘀互結(jié)；心腎不交、氣陰兩虛；心脾兩虛、氣血虧虛。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為益氣活血是HFpET的基本治則，并重視陰虛癥候特點(diǎn)，以益氣養(yǎng)陰、活血為通絡(luò)為大法。而氣虛血瘀，水濕內(nèi)停是心衰病的病機(jī)關(guān)鍵[15,16]。我院研制的保心安膠囊方劑組成：西洋參、三七、琥珀粉。其中，西洋參滋陰益氣、寧神益智，《本草從新》對西洋參的評價：“補(bǔ)肺降火，生津液，除煩倦。虛而有火者相宜”；而現(xiàn)代研究表明西洋參的根含有12種以上的皂甙，皂甙有抗氧化，抗疲勞，抗應(yīng)激，抗心肌缺血，抗心肌氧化，增加心肌收縮力等作用[17]。三七活血化瘀，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》介紹三七：“三七……善化瘀血，又善止血妄行……化瘀血而不傷心血，允為理血妙藥”；現(xiàn)代研究表明，三七含三七皂苷、黃酮苷、槲皮素、槲皮甙等，有顯著抗凝作用，能抑制血小板聚集，促進(jìn)纖溶，并使全血粘度下降，增加冠脈流量，降低心肌耗氧量，增加心輸出量并有抗心律失常作用[20]。琥珀鎮(zhèn)驚安神，活血散瘀，兼具利尿，《本草衍義補(bǔ)遺》：“古方用為利小便，以燥脾土有功，脾能運(yùn)化，肺氣下降，故小便可通”；現(xiàn)代研究表明琥珀主要含樹脂、揮發(fā)油、琥珀酸，琥珀酸對中樞有抑制作用，延長睡眠時間[20]。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)利水之功用，恰切病機(jī)，對改善心衰患者的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延緩心功能的惡化，作用顯著，減少了再住院率，遠(yuǎn)期療效好。

綜上所述，保心安膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療HFpET療效良好，可改善患者癥狀，改善心功能，安全可靠，臨床值得推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.019

田國芳，056006 河北省邯鄲市，明仁醫(yī)院內(nèi)三科;

E-mail:guofangtian1983@163.com

R 541.6

A

1002-7386(2017)20-3112-03

2017-05-30)

項(xiàng)目來源：河北省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥類科研計劃課題(編號：2016147)

056006 河北省邯鄲市，明仁醫(yī)院內(nèi)一科(詹文彥、申麗鋒、魏福玲),內(nèi)三科(田國芳、張婷云、宋玉勤)