西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的效果分析

姜妤 郭小青 陳曦 楊敏 許巧玲

·論著·

西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的效果分析

姜妤 郭小青 陳曦 楊敏 許巧玲

目的探討西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的臨床效果分析。方法將2016年1月至2017年1月治療的92例慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者隨機分為2組，2組均給予低流量吸氧，平喘、化痰、解除痙攣以及強心、利尿、改善心功能等常規(guī)對癥治療，在此基礎(chǔ)上，對照組給予西地那非治療，觀察組給予西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療，比較2組患者的臨床療效、肺功能、血氧分壓、血氧飽和度、肺動脈壓力及右心功能、各項實驗室指標。結(jié)果觀察組治療有效率為95.65%，較對照組的76.09%顯著提高，2組有明顯差異(P<0.05)；2組治療前FEV1、FEV1/FVC、FVC、SpO2、PaCO2、PaO2無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FVC、SpO2、PaCO2、PaO2明顯優(yōu)于對照組，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前PASP、mPAP、PVR、RVESD、RVEF、6MWD無顯著差異(P>0.05)；觀察組治療后PASP、PVR、RVESD、RVEF、6 MWD明顯較對照組提高，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療前血漿NO、eNOS、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后血漿NO、eNOS、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1較對照組明顯改善，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)論西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓有確切療效，能夠改善肺功能及右心功能，有效擴張血管，降低肺動脈高壓，減少全身炎癥反應(yīng)，具有積極的臨床意義。

慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓；西地那非；辛伐他汀；臨床效果

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其以不完全可逆的氣流受限為顯著特征，病情呈進行性發(fā)展，病理表現(xiàn)為慢性肺泡性低氧，主要與與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。若氣流嚴重受限，COPD可并發(fā)肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)，使得病情加重，易發(fā)展為肺源性心臟病，甚至導(dǎo)致有心衰竭和死亡[1]。由于COPD合并PH的病情復(fù)雜，發(fā)病機制尚未完全明確，目前臨床無特效治療方法，多通過對癥治療、增加活動耐量、防止病情進展等進行處理，常規(guī)的治療手段包括強心、利尿、抗血小板聚集等，但療效有限[2]。臨床治療PH的藥物較多，他汀類藥物、5-磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素等均有不同程度治療效果[3]。辛伐他汀具有抗氧化、恢復(fù)內(nèi)皮功能及抗炎等作用，阻止動脈管壁重構(gòu)，西地那非可擴張肺血管、降低肺動脈壓[4]。本研究分析西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的臨床效果，旨在提高臨床對本病的治療效果，匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2016年1月至2017年1月在保定市第一中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的92例慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者隨機分為2組。觀察組46例，男30例，女16例;年齡41～78歲，平均年齡(63.4±4.5)歲；COPD病程6個月～7年，平均病程(3.4±1.6)年；對照組46例，男28例，女18例;年齡44～81歲，平均年齡(64.1±5.3)歲；COPD病程8個月～11年，平均病程(5.1±2.2)年；本研究經(jīng)我院倫理委員會審批批準，所有患者均知情同意自愿加入；2組患者的性別比、年齡、肺功能、肺動脈壓力等明顯差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有患者符合符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2007年《慢性阻塞性肺疾病診治指南》《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》中的相關(guān)診斷標準[5]，肺動脈收縮壓(SPAP)>30 mm Hg，F(xiàn)EV1占預(yù)計值百分比≤65%，F(xiàn)EV1占用力肺活量(FVC)≤70%；心功能分級根據(jù)紐約心臟病學(xué)會心功能分級標準，NYHA在Ⅰ～Ⅱ級[6]。

1.3 排除標準 排除近3個月內(nèi)服用過他汀類及內(nèi)皮素受體拮抗劑者、嚴重肺部感染者、嚴重肝腎功能異常者、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、肺動脈栓塞、合并心臟疾病者[7]。

1.4 治療方法 所有患者入院后對原發(fā)疾病進行治療，給予吸氧或機械通氣，平喘、化痰、解除氣道痙攣，強心、抗炎、利尿等對癥處理；通過吸入糖皮質(zhì)激素抗炎、擴張支氣管，使用頭孢類的抗菌藥提高抗感染能力[8]。在此基礎(chǔ)上，對照組服用西地那非(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20020258)50 mg/次，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上服用辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H19990366)40 mg/次，2次/d[9]。4周為1個療程，連續(xù)服用3個療程后評價療效。治療期間禁止服用硝酸酯類擴血管藥物[10]。

1.5 療效判定標準 顯效：癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，缺氧癥狀明顯減輕，呼吸等級下降2個等級，肺動脈高壓較治療前降低15%以上，氧分壓有所上升；有效：癥狀及體征有所改善，缺氧癥狀有所緩解，呼吸等級下降1個等級，肺動脈高壓降低5%～14%，氧分壓上升不明顯；無效：癥狀及體征無明顯改善，仍有明顯缺氧癥狀，呼吸等級無變化，肺動脈高壓下降低于5%，氧分壓下降[11]。

1.6 觀察指標 治療前后分別檢查肺功能及血氣分析各指標，包括一秒用力呼吸容積(FEV1)、用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、用力肺活量(FVC)，抽取前臂肺動脈血測定血氧飽和度(SpO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、肺泡氧分壓(PaO2)；治療前后分別檢查肺動脈壓及右心功能各指標，采用彩色多普勒診斷儀測定收縮期肺動脈壓(PASP)、平均肺動脈壓(mPAP)、肺血管阻力(PVR)、右心室收縮末徑

(RVESD)、右心室射血分數(shù)(RVEF)、 6 min步行距離(6MWD)；治療后復(fù)查各項血生化指標，包括一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(eNOS)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血漿細胞因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組治療有效率為95.65%，較對照組的76.09%顯著提高，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=46,例

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后肺功能及血氣分析各指標比較 2組治療前FEV1、FEV1/FVC、FVC、SpO2、PaCO2、PaO2無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FVC、SpO2、PaCO2、PaO2明顯優(yōu)于對照組，2組有顯著差異(P<0.05)。見表2。

項目觀察組治療前治療后t值P值對照組治療前治療后t值P值FEV1(L)1．05±0．141．31±0．18?3．707<0．050．98±0．121．13±0．13?#3．023<0．05FEV1/FVC(%)48．45±4．0672．57±4．32?5．651<0．0548．98±3．9666．75±4．14?#4．679<0．05FVC(L)1．42±0．332．08±0．24?4．303<0．051．45±0．291．72±0．19?#3．654<0．05SpO2(%)82．92±4．2694．15±5．01?4．675<0．0583．08±4．1190．14±4．73?#4．032<0．05PaCO2(mmHg)67．69±4．0548．32±4．59?5．238<0．0566．98±3．9758．07±4．04?#3．978<0．05PaO2(mmHg)53．79±4．4282．64±4．91?6．083<0．0552．87±3．9678．84±4．21?#5．215<0．05

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

2.3 2組患者治療前后肺動脈壓和右心功能比較 2組治療前PASP、mPAP、PVR、RVESD、RVEF、6MWD無顯著差異(P>0.05)；觀察組治療后PASP、PVR、RVESD、RVEF、6MWD明顯較對照組提高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

項目觀察組治療前治療后t值P值對照組治療前治療后t值P值PASP(mmHg)63．42±10．0144．95±9．16?5．453<0．0563．29±9．8750．12±9．56?#4．657<0．05mPAP(mmHg)54．65±16．4136．31±14．70?5．078<0．0555．03±16．8243．11±15．15?#4．243<0．05PVR(dyn·s-1·cm-1)1267±621 798±414?5．657<0．051256±657 947±483?#4．451<0．05RVESD(mm)33．41±8．94 27．35±7．42?4．546<0．0533．70±9．3829．19±8．06?#3．963<0．05RVEF(%)47．50±5．08 57．35±4．53?5．219<0．0548．13±4．7954．95±4．84?#4．347<0．056MWD(m)251．94±34．62 383．25±31．46?6．023<0．05254．16±37．58305．61±30．75?#4．873<0．05

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

2.4 2組患者治療前后各項生化指標比較 2組患者治療前血漿NO、eNOS、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后血漿NO、eNOS、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1較對照組明顯改善，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

PH是COPD患者常見的嚴重并發(fā)癥之一，主要是由于COPD患者的氣道、肺血管及肺實質(zhì)發(fā)生的慢性非特異性炎癥引起的氣道壁損傷、修復(fù)、結(jié)構(gòu)重塑，進而導(dǎo)致氣道狹窄，使得通氣/血流比失調(diào)，遂產(chǎn)生低氧血癥、肺血管痙攣、肺血管內(nèi)反應(yīng)性紅細胞增多，進而引起肺血管壓力和阻力增加[12]。超微結(jié)構(gòu)顯示，COPD后期肺泡壁逐步纖維化，毛細血管床減少，繼而出現(xiàn)肺動脈高壓，右心射血受阻，肺動脈干、右心代償性增大，逐步出現(xiàn)右心功能衰竭[13]。

項目觀察組治療前治療后t值P值對照組治療前治療后t值P值NO(ng/ml)13．56±8．7325．47±13．71?6．751<0．0512．92±8．5818．69±10．24#5．018<0．05eNOS(U/ml)13．95±9．2728．88±14．36?6．543<0．0514．35±9．7721．26±12．42?#5．472<0．05hs?CRP(ng/L)21．62±3．437．02±1．05?7．845<0．0521．79±3．7613．13±2．74?#4．872<0．05TNF?α(mg/L)35．75±6．3921．87±4．63?5．349<0．0535．44±5．9330．16±6．30?#3．783<0．05IL?1(ng/L)63．21±5．5456．52±6．18?5．342<0．0563．25±4．7961．66±4．63?#3．905<0．05IL?6(ng/L)27．08±3．7924．31±4．41?4．896<0．0527．57±3．7526．89±4．72?#3．578<0．05ET?1(ng/L)6．36±2．313．02±1．22?4．651<0．056．39±2．284．51±3．42?#3．987<0．05

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

目前臨床對COPD合并PH尚缺乏滿意的治療策略，治療目標是延長患者的生存期，一般是在COPD基礎(chǔ)疾病治療的基礎(chǔ)上，針對引發(fā)PH的三個主要途徑進行干預(yù)，如內(nèi)皮素途徑、一氧化氮途徑、前列環(huán)素途徑[14]。

西地那非為5型磷酸二酯酶(PED-5)抑制劑。NO可激活cGMP，阻斷Ca2+內(nèi)流，舒張血管平滑肌，降低血壓[15]；PED-5是肺動脈血管中主要的磷酸二酯酶，PED-5選擇性的與cGMP結(jié)合，使得cGMP水解增加，而PED-5抑制劑能夠減少cGMP的水解，提高血中cGMP水平，從而促進肺動脈血管舒張，減輕肺循環(huán)阻力，降低肺動脈壓，糾正通氣/血流比值失調(diào)[16]。同時，PDE-5抑制劑有抗增殖作用，通過逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，進一步降低肺血管阻力[17]。臨床研究證實，他汀類藥物對減輕肺部炎性反應(yīng)以及肺功能改善方面具有非常好的療效[18]。辛伐他汀為他汀類的代表藥物，不僅能夠降低血脂，還能抑制肺血管重構(gòu)、降低肺動脈高壓出現(xiàn)幾率，有效減輕肺動脈內(nèi)膜增生，改善血管內(nèi)皮功能，促進血管再生，降低肺動脈高壓的臨床癥狀，從而達到治療效果[19,20]。臨床通過對辛伐他汀的深入研究顯示，對比IL-1、IL-6、hs-CRP等炎性因子發(fā)現(xiàn)[21]，本藥能顯著改善全身炎癥狀況，對COPD合并PH具有較好的療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率為95.65%，較對照組的76.09%顯著提高，2組有明顯差異(P<0.05)；觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FVC、SpO2、PaCO2、PaO2明顯優(yōu)于對照組，2組有顯著差異(P<0.05)；觀察組治療后PASP、PVR、RVESD、RVEF、6MWD明顯較對照組提高，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后血漿NO、eNOS、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、ET-1較對照組明顯改善，2組有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。充分證明西地那非聯(lián)合辛伐他汀能有效緩解COPD合并PH病情，降低肺動脈壓，改善右心功能，增強血管內(nèi)皮的修復(fù)和再生，減輕全身炎癥狀態(tài)，具有確切的臨床效果。喬樹斌[22]研究認為，西地那非聯(lián)合阿托伐他汀治療COPD合并PH能夠顯著改善FEV1、FEV1/FVC、PaO2、SpO2、mPAP、 RVESD、RVEF、TNF-α、hs-CRP等指標，且聯(lián)合用藥不增加藥物不良反應(yīng)，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療COPD合并PH療效明顯，能有效抑制肺血管重建，逆轉(zhuǎn)肺血管的病理變化，降低肺動脈高壓，延緩病情進展，促進心肺功能恢復(fù)，提高生存質(zhì)量，具有積極的臨床意義。

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R 563

A

1002-7386(2017)20-3136-04

2017-06-02)

071000 河北省保定市第二醫(yī)院(姜妤、郭小青)；河北省保定市第一中心醫(yī)院(陳曦、楊敏、許巧玲)