頭孢他啶滴眼液治療銅綠假單胞菌性角膜炎的臨床觀察

王鑫 高瑞

·論著·

頭孢他啶滴眼液治療銅綠假單胞菌性角膜炎的臨床觀察

王鑫 高瑞

目的觀察配制50 mg/ml局部滴用的頭孢他啶滴眼液治療銅綠假單胞菌性角膜炎的安全性和有效性。方法收集通過細菌培養確診的銅綠假單胞菌性角膜炎患者44例(44眼)，隨機將患者分為治療組(頭孢他啶滴眼液聯合妥布霉素滴眼液)和對照組(鹽酸左氧氟沙星滴眼液聯合妥布霉素滴眼液)。分別記錄治療前后的視力、睫狀充血、潰瘍深度、前房積膿、細菌培養陽性率以及治療天數。結果共收集銅綠假單胞菌性角膜炎患者44例(44眼)，其中治療組24例24眼，對照組20例20眼，治療組在治療前后的平均視力分別為(0.04±0.05)和(0.25±0.20)(t=-5.093 ，P<0.05)，治療前及治療7 d后細菌培養陽性率分別為96%和13%，治療平均天數(18.04±6.26)d。對照組治療前后后平均視力分別為(0.04±0.04)和(0.10±0.08)(t= 12.573，P<0.05)，治療前及治療7 d后細菌培養陽性率為95%和40%，治療平均天數(27.05±4.52)d。2組比較，治療組治療后的平均視力高于對照組，治療天數相較于對照組明顯減低(t=5.461，P<0.05)，且治療后細菌清除率也高于對照組(χ2=4.40，P=0.036)，差值有統計學意義。結論50 mg/ml頭孢他啶滴眼液可有效治療銅綠假單胞菌性角膜炎，縮短療程，改善預后視力。

頭孢他啶;銅綠假單胞菌;細菌性角膜炎

銅綠假單胞菌性角膜炎是一種嚴重的細菌性角膜炎，在發展中國家，細菌性角膜炎仍是導致角膜盲最常見原因，其中銅綠假單胞菌感染占第一位。美國BASCOM PALMER眼科研究所對9年(1990至1998)細菌性角膜炎分析表明，銅綠假單胞菌屬占25.7%[1]。北京市眼科研究所對10年(1989至1998)中眼部分離的1 339株細菌的分析結果發現，銅綠假單胞菌占第一位18.1%[2]。本病起病急，發展迅速，潛伏期短。眼部刺激征癥狀劇烈，角膜、結膜、前房房炎性反應強。根據臨床特點及細菌培養可迅速做出診斷。傳統治療多采用單組氨基糖甙類藥物，但該類藥物對銅綠假單胞菌的生長抑制緩慢，臨床效果不理想。自2014年12月至2016年10月在我院選用自制頭孢他啶滴眼液聯合妥布霉素滴眼液治療銅綠假單胞菌性角膜炎患者24例，收到良好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集本院通過細菌培養確診的銅綠假單胞菌性角膜炎患者44例，其中男35例，女9例;年齡18～74歲，平均(48.93±10.07)歲。治療組24例24眼，男20例，女4例；平均年齡(49±15.73)歲；對照組20例20眼，男15例，女5例;平均年齡(48.85±10.04)歲。2組間年齡、性別比差異無統計學意義(t=0.037，P=0.091；χ2=0.466，P=0.495)。

1.2 治療方法 (1)配置50 mg/ml頭孢他啶滴眼液：將注射用頭孢他啶粉劑(海南海靈化學制藥有限公司)0.5 g溶于滅菌蒸餾水中，制備50 mg/ml頭孢他啶滴眼液，每天更換1次。(2)治療組：給予頭孢他啶滴眼液聯合妥布霉素滴眼液頻繁滴患眼，第1天10 min 1次，第2天20 min 1次，第3天30 min 1次，以后每小時1次。對照組：給予左氧氟沙星滴眼液聯合妥布霉素滴眼液頻點患眼，第1天10 min 1次，第2天20 min 1次，第3天30 min 1次，以后每小時1次。觀察并記錄治療前及治療后的視力、結膜囊膿性分泌物、睫狀充血、角膜基質浸潤、水腫、潰瘍深度及前房積膿情況。并分別于治療7 d后進行細菌培養，觀察2組治療7 d后的除菌率。

1.3 細菌培養的取材、培養及鑒定 用一次性無菌轉運拭子對患者角膜病灶區取材，劃線接種于血平皿培養基35℃溫箱孵育24～72 h，根據菌落生長特點及革蘭氏染色特點進行初步鑒定，再用鑒定培養基及生化鑒定條進一步鑒定。

1.4 評分標準 見表1。

表1 患者眼表體征評分標準

1.5 臨床治療效果評價 痊愈：患者癥狀、體征消失，細菌培養陰性，總評分減少80%～100%。顯效：治療后患者癥狀體征評分下降60%～79%。有效：治療后癥狀、體征評分下降30%～59%。無效：治療后癥狀、體征評分下降小于29%，細菌培養陽性。加重：治療后癥狀、體征評分增加，細菌培養陽性。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療組24例(24眼)在治療2周后，睫狀充血、潰瘍深度及前房積膿體征評分均值為(1.07±0.02)、(0.92±0.03)、(0.53±0.11)，均低于對照組的(1.92±0.15)、(1.25±0.08)、(0.74±0.27)，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組與對照組治療7 d后細菌清清除率為83%和55%，治療組細菌清除率高于對照組(χ2=18.326，P<0.01)。見表2。

表2 2組治療后體征評分平均分比較 分

2.2 2組治愈率比較 治療組的治愈率也明顯高于對照組，分別為96%和60%，且差異有統計學意義(χ2=19.911，P<0.01)。見表3。

表3 2組治愈率比較 例

注：與治療組比較，*P<0.05

2.3 2組治療前后平均視力比較 治療組治療前平均視力為(0.04±0.05)，治療后平均視力為(0.25±0.20)，差異有統計學意義(t=-5.093，P<0.01)；對照組治療前后后平均視力分別為(0.04±0.04)和(0.10±0.08)(t=12.573 ，P<0.05)；治療組的預后視力優于對照組(t=3.256，P<0.05)。

2.4 典型病例 見圖1、2。

3 討論

在發展中國家，細菌性角膜炎已成為角膜盲的首位致盲因素[3]，而銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌為醫院感染的主要病原菌[4]，在發達國家，其發生與配戴角膜接觸鏡密切相關，而我國多由于角膜外傷感染或剔除異物所致[5]，由其感染引起的角膜病變，其特點是起病急，潛伏期短，進展迅猛，可在24 h即形成深基質層潰瘍，如得不到及時有效的控制，短期內可導致潰瘍穿孔，進一步引起眼內炎，甚至全眼球炎。因此，當臨床確診或疑為本病時，應立即進行搶救，然而抗生素應用不合理、濫用抗生素等因素，導致銅綠假單胞菌出現耐藥菌株，臨床治療難度增加[5]。

圖1 患者角膜中央瞳孔區可見5 mm×5 mm致密基質浸潤，中央變薄

圖2 同一患者治療3周后角膜潰瘍愈合，中央留有4 mm×4 mm角膜斑翳

頭孢他啶系三代頭孢類抗生素，其抗菌譜廣、抗菌作用強，尤其適用于革蘭陰性桿菌感染的患者，其藥代動力學特點和對革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌均十分有效，是目前臨床使用的頭孢菌素中抗菌活性最強的藥物之一[6]。(1)頭孢他啶藥物分布廣泛，全身體液和各組織器官均能達到有效藥物濃度，局部應用在眼表和房水中能達到相應的濃度。(2)頭孢他啶對銅綠假單胞菌產生的多種β-內酰胺酶具有穩定性[7]，它通過抑制細菌細胞壁合成發揮殺菌作用，其中包括對慶大霉素或其他氨基糖苷類抗生素耐藥的菌株，同時，頭孢他啶對銅綠假單胞菌產生的多種β-內酰胺酶，具有高度的穩定性；另外，頭孢他啶對多種耐氨芐青霉素和耐頭孢噻吩的菌株具有高度的內在活性。特別與氨基糖甙類聯合治療銅綠假單胞菌性角膜炎，更優于其他類抗生素[7]。有文獻報道，國產注射用頭孢他啶在生理鹽水中的穩定性監測，放置不同時間檢測頭孢他啶中吡啶、聚合物和有關物質含量[8]，研究表明，頭孢他啶溶液中吡啶含量隨放置時間增加呈線性增加，2～8℃冰箱放置24 h相關有效物質測定均合格[9]。溫度對β-內酰胺類抗生素的穩定性影響較大[10]，國外有文獻報道[11]，-20℃時頭孢他啶滴眼液有效期可達7 d。故本品應低溫避光保存。頭孢他啶的全身不良反應臨床主要以消化道癥狀為主，其次為過敏反應、腎功能影響、血液系統影響等，其發生機制主要與給藥劑量、患者腎功能等相關；局部用藥不良反應文獻中少有報道，臨時配制滴眼液局部應用，未見羞明、流淚、充血、水腫等現象，表明本制劑無眼刺激性。所以頭孢他啶常作為經驗或根據藥敏試驗結果治療銅綠假單胞菌感染性角膜炎，可以應用于臨床[12]。目前，頭孢他啶眼用制劑市場上無供應，需臨時配制[13]。

本研究治療組24例銅綠假單胞菌感染的角膜潰瘍，21例潰瘍在用藥4 d內得以控制，占87.5%，明顯優于對照組，說明頭孢他啶滴眼液聯合妥布霉素滴眼液對銅綠假單胞菌感染的角膜潰瘍臨床療效較為理想。但因頭孢他定半衰期短，在配置后應立即使用，使用后應放置于2～8℃，每日更換以保障藥效。

銅綠假單胞菌性角膜炎起病急驟，潰瘍基質迅速溶解[14]，前房反應重，對視力及眼球威脅嚴重，應盡早確診并采取及時、有效措施，使角膜感染初期或淺基質層病變短時間內得到控制，臨床上可根據患者角膜外傷或異物病史，結合臨床癥狀及病原學檢查，聯合應用抗生素藥物治療，縮短病程，降低穿孔風險，從而挽救視力。孢他啶滴眼液多為臨時配制后直接用于患者，本制劑制備方法簡便、可行，質量可控，為今后預先配制該滴眼液的可行性提供依據，其意義在于減少臨時配藥可能出現的差錯和污染，提高用藥安全性，以及可及時提供藥品給患者使用和有利于制訂藥品生產計劃。臨時配制的頭孢他啶平衡鹽溶液最初pH值為6.58，接近之前報道的最穩定pH值(4.5 ～6.5)[15]。

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13 隋淼．頭孢他啶眼膏的制備及臨床應用．中華現代眼耳鼻喉科雜志，2006,3：430-431．

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15 Zhou M,Notari RE.Influence of PH,temperature and buffers on thekinetics of ceftazidime degradation in aqueous solutions.J Pharm Sci,1995,84:534-538.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.028

R 772.22

A

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2017-06-03)

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