原發性干燥綜合征患者血清TNF-α、TGF-β1水平變化及意義

楊敏，洪夢琴，許佳，李寶貞，梁勝翔

(1桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林541001；2第三軍醫大學)

原發性干燥綜合征患者血清TNF-α、TGF-β1水平變化及意義

楊敏1，洪夢琴1，許佳1，李寶貞1，梁勝翔2

(1桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林541001；2第三軍醫大學)

目的探討血清TNF-α、轉化生長因子β1(TGF-β1) 在原發性干燥綜合征(pSS)發生、發展中的作用。方法選擇100例pSS患者(觀察組)及20例體檢健康者(對照組)，觀察組中病情活動程度為輕度33例、中度47例、重度20例，未合并肺間質病變(ILD)59例、合并ILD 41例(Ⅰ期17例、Ⅱ期14例、Ⅲ期10例)。采用ELISA法檢測兩組血清TNF-α、TGF-β1，并分析其與病情活動程度及ILD分期的關系。結果觀察組與對照組血清TNF-α水平分別為(10.2±2.1)、(5.5±1.0)μg/L，血清TGF-β1水平分別為(60.2±15.1)、(28.5±9.2)μg/L，兩組比較P均<0.01。觀察組病情活動程度為中度、重度者血清TNF-α、TGF-β1水平均高于輕度者，且重度者升高更明顯(P均<0.01)；血清TNF-α、TGF-β1水平與病情活動程度均呈正相關(r分別為0.817、0.573，P均<0.01)。觀察組合并ILD者血清TNF-α、TGF-β1均高于未合并ILD者，二者比較P均<0.01。觀察組ILD分期為Ⅱ、Ⅲ期者血清TNF-α、TGF-β1水平均高于Ⅰ期者，且Ⅲ期者升高更明顯(P均<0.01)；血清TNF-α、TGF-β1水平與ILD分期均呈正相關(r分別為0.797、0.843，P均<0.01)。結論pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均升高，二者可能參與了pSS的疾病活動及ILD的發生、發展。

原發性干燥綜合征；肺間質病變；腫瘤壞死因子α；轉化生長因子β1

原發性干燥綜合征(pSS)是一種主要累及淚腺、唾液腺等外分泌腺體的慢性自身免疫性疾病，主要臨床表現為眼干、口干等癥狀，常累及肺、腎、肝以及血液系統等，以肺間質病變(ILD)最為常見[1，2]。近年來，細胞因子在pSS及其并發癥中的作用越來越引起關注[3，4]。TNF-α是一種具有多種生物學活性的細胞因子，可能參與多種自身免疫性疾病的發病過程。轉化生長因子β1(TGF-β1)作為一種負性免疫調節因子，能抑制免疫細胞的增殖和分化。本研究探討pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平變化及其在pSS發生、發展中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月～2016年6月桂林醫學院附屬醫院風濕免疫科收治的pSS患者100例作為觀察組，男12例、女88例，年齡21～57(44.5±11.8)歲；參照歐洲抗風濕聯盟(EULAR)干燥綜合征疾病活動指數標準(ESSDAI)[5]評價病情活動程度，其中輕度33例、中度47例、重度20例；參照邱建國等[6]的方法評價胸部高分辨率CT檢查結果，其中未合并ILD 59例、合并ILD 41例(Ⅰ期17例、Ⅱ期14例、Ⅲ期10例)。納入標準：①診斷符合2002年修訂的pSS國際分類(診斷)標準[7]；②為首次確診患者，均未接受激素及免疫抑制劑治療。排除標準：①繼發性干燥綜合征者；②合并肺結核或結核感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、支氣管擴張癥、結節病、肺部腫瘤、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、慢性心肝腎功能不全以及伴有其他纖維化疾病者；③長期服用激素、金制劑、青霉胺、甲氨蝶呤等抗風濕藥物者。選擇同期體檢健康者20例作為對照組，男3例、女17例，年齡23～54(36.3±13.7)歲。兩組性別構成比及年齡具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者及其家屬均知情同意。

1.2 血清TNF-α、TGF-β1檢測 晨起抽取兩組空腹外周靜脈血約3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱備用。采用ELISA法檢測血清TNF-α、TGF-β1，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。比較不同病情活動程度及ILD分期患者血清TNF-α、TGF-β1水平，并分析其相關性。

2 結果

2.1 兩組血清TNF-α、TGF-β1水平比較 見表1。

表1 兩組血清TNF-α、TGF-β1水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.2 pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平與病情活動的關系 不同病情活動程度pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比較見表2。pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平與病情活動程度均呈正相關(r分別為0.817、0.573，P均<0.01)。

表2 不同病情活動程度pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比較

注：與輕度患者比較，*P<0.01；與中度患者比較，#P<0.01。

2.3 pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平與ILD的關系 合并與未合并ILD的pSS患者血清TNF-α分別為(13.5±2.5)、(8.1±1.2)μg/L，血清TGF-β1分別為(75.2±18.8)、(50.4±14.1)μg/L，二者比較P均<0.01。不同ILD分期pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比較見表3。pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平與ILD分期均呈正相關(r分別為0.797、0.843，P均<0.01)。

表3 不同ILD分期pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比較

注：與Ⅰ期患者比較，*P<0.01；與Ⅱ期患者比較，#P<0.01。

3 討論

pSS是一種慢性炎性自身免疫性疾病，多種免疫細胞和生物活性分子參與pSS的發生與發展[8]。TNF-α主要由單核-巨噬細胞產生，能激活T細胞并刺激B細胞產生抗體。TNF-α在維持體內免疫平衡中具有重要作用，同時也參與多種病理生理過程。在類風濕關節炎(RA)的發病中，TNF-α作為中心環節已得到眾多研究的證實，且抗TNF-α制劑在RA的臨床治療中也取得了一定的療效[9]。但TNF-α在pSS發病機制中的作用卻存在一些矛盾的觀點。Sun等[10]報道，TNF-α過表達在pSS的發生、發展中具有重要作用，但Moutsopoulos等[11]認為TNF-α在pSS的發生、發展過程中并無關鍵作用。TGF-β1是一種負性免疫調節因子，介導免疫耐受，具有免疫抑制效應。最近研究顯示，Th17、Treg細胞參與了pSS的免疫發病過程，而TGF-β1是Th17細胞分化必不可少的細胞因子之一[12]。本研究結果顯示，pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均明顯高于健康人群，說明TNF-α、TGF-β1均參與了pSS的發生。本研究發現，pSS患者病情活動程度越高，其血清TNF-α、TGF-β1水平赿高，并呈正相關關系，與之前研究結論一致[13]。說明TNF-α、TGF-β1與pSS的疾病活動程度密切相關，提示兩者可作為監測pSS疾病活動程度的相關指標。但是既往關于TGF-β1與pSS疾病活動程度關系的報道較少，其機制有待進一步探討。

肺是由膠原、血管等結締組織構成，也是pSS最易受累的器官。肺部損害主要表現為ILD，其病理變化常由間質性肺炎逐漸向間質纖維化發展，最終導致肺組織彈性減退、肺容量縮小、呼吸衰竭以至死亡。既往研究顯示，TNF-α通過參與炎癥反應，或與其他細胞因子相互作用等多種效應參與肺纖維化的發生[14]。TGF-β1是目前已知的最強的致纖維化因子，其過表達能夠刺激成纖維細胞分裂增殖并趨向成熟分化，同時合成大量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原蛋白，促進各種細胞外基質成分的合成和沉積，并誘導肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，促進肺纖維化形成。本研究結果顯示，合并ILD的pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均明顯高于未合并ILD者，ILD分期越高其血清TNF-α、TGF-β1水平越高，并呈正相關關系；提示TNF-α、TGF-β1可能參與了pSS患者ILD的發生與發展。

綜上所述，pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均升高，二者可能參與了pSS的疾病活動及ILD的發生、發展。但血清TNF-α、TGF-β1參與pSS發生、發展的病理機制尚不明確，有待于多中心、大樣本、長時間的臨床試驗進行深入研究。

[1] Mavragani CP, Nezos A, Moutsopoulos HM. New advances in the classification, pathogenesis and treatment of Sjogren′s syndrome[J]. Curr Opin Rheumatol, 2013,25(5):623-629.

[2] Nannini C, Jebakumar AJ, Crowson CS, et al. Matteson EL. Primary Sjogren′s syndrome 1976-2005 and associated interstitial lung disease: a population-based study of incidence and mortality[J]. BMJ Open, 2013,3(11):003569.

國家自然科學基金資助項目(81560274)；桂林市科學研究與技術開發計劃課題(20130120-14) 。

梁勝翔(E-mail: 549971590@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.32.030

R593.2

B

1002-266X(2017)32-0090-03