替羅非班等三聯藥物對行DES植入老年冠心病病人近期預后的影響

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替羅非班等三聯藥物對行DES植入老年冠心病病人近期預后的影響

張會軍，王安杏，仇衛鋒，徐楷

目的探討以小劑量替羅非班為主三聯抗血小板藥對老年冠心病植入藥物洗脫支架(DES)病人近期預后的影響。方法選擇2011年1月—2014年12月在我院因冠心病植入DES的病人86例，按隨機數字表法分為三聯組和二聯組，每組43例。三聯組采用替羅非班+阿司匹林+氯吡格雷治療，二聯組采用阿司匹林+氯吡格雷治療。比較兩組病人經皮冠狀動脈介入術(PCI)術后3個月內病人心臟主要心血管不良事件(MACE)，包括支架內血栓、心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建、心源性死亡，觀察并發癥發生情況。結果術后隨訪3個月，三聯組MACE中的支架內血栓、心肌梗死或心肌缺血及緊急靶血管重建發生率明顯低于二聯組，差異有統計學意義(P<0.05)，而心源性死亡、出血及血小板減少發生率，兩組之間無統計學意義(P>0.05)。結論以小劑量替羅非班為主的三聯藥物方案可以減少老年長DES植入冠心病病人近期術后支架內血栓、心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建發生率，且不增加出血及血小板減少風險。

冠心病；替羅非班；藥物洗脫支架；主要心血管不良事件

目前，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已經成為冠心病治療的主要方法，然而再狹窄及支架內血栓等問題是PCI治療的難點[1]。藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)可以有效地解決再狹窄問題，使PCI術后再狹窄發生率降至5%～10%，不過支架內血栓發生率卻隨著DES支架長度而增加[2]。因此，國際上推薦DES植入后應持續雙聯抗血小板治療至少1年以上[3]。阿司匹林及氯吡格雷是臨床常規應用的PCI術后抗血小板治療藥物，兩藥聯用可以抑制血小板聚集[4]。替羅非班是高效GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可以阻斷血小板聚集及激活的共同通路。既往國外研究多采用較大劑量替羅非班給藥以減少PCI術后并發癥，然而由于我國病人體質與西方國家存在較大差異，高劑量給藥后出血及血小板減少等并發癥發生率較高。本研究分析小劑量替羅非班聯合DES對存在彌漫性冠狀動脈病變的冠心病病人PCI術后療效及近期預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2014年12月在我院因冠心病植入DES的病人86例，男55例，女31例，年齡60歲～75歲(64.5歲±6.2歲)；急型心肌梗死38例，不穩定型心絞痛48例；合并疾病：高血壓病52例，血脂異常47例，糖尿病51例；吸煙62例，飲酒34例。吸煙標準：每天吸煙超過1支，連續3個月及以上；飲酒標準：有長期飲酒史，每周飲酒超過2次，每次飲白酒≥50 g或其他酒類≥500 mL。入組標準：臨床診斷冠心病并經冠狀動脈造影證實，且冠狀動脈病變長度≥25 mm；符合PCI術適應證；單個DES長度≥30 mm，且無支架串聯及重疊。排除標準：血液系統疾病、出血性疾病及有出血傾向；高血壓未控制；入組前3個月后腦卒中病史；嚴重的肝腎功能不全、嚴重感染等。按隨機數字表法分為三聯組(替羅非班+阿司匹林+氯吡格雷)和二聯組(阿司匹林+氯吡格雷)，每組43例，兩組年齡、性別等一般資料差異無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 所有病人均經同一組心臟介入醫師完成PCI術，采用經股動脈或橈動脈途徑，參照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》[5]中的PCI術標準完成操作，術中采用普通肝素抗凝，術后3 d～5 d給予低分子肝素鈣4 100 IU，每12 h 1次，皮下注射。

1.2.1 雙聯組 術前：口服阿司匹林(德國拜爾公司生產，批號：國藥準字H20050059)和氯吡格雷(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產，批號：國藥準字H200056410)雙聯抗血小板治療。若進行急診PCI，阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg術前嚼服；若是擇期PCI，阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/日，嚼服，術前至少連續服用3 d。術后：阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/日，嚼服，至少服用至PCI術后1年。

1.2.2 三聯組 術前、術后均服用阿司匹林和氯吡格雷，用法及用量同二聯組。在此基礎上，冠狀動脈造影后PCI術前給予負荷量鹽酸替羅非班(武漢遠大制藥集團有限公司生產，國藥準字H20041165，每瓶5 mg∶100 mL)5 μg/kg，靜脈注射3 min，PCI術后繼續替羅非班0.075 μg/(kg·min)靜脈維持泵入36 h～48 h。如果出現血栓負荷嚴重、慢血流、無復流等現象，則冠脈注入替羅非班(5～10)mL，注射時間8 min以上；如果術中出現嚴重出血等并發癥時，則停止使用替羅非班。

1.3 觀察指標 出院后，通過電話及門診隨訪，記錄兩組術后3個月內主要心臟不良事件(MACE)及并發癥發生情況。MACE包括：支架內血栓、新近出現心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建(UTVR)、心源性死亡。其中支架內血栓形成是指冠狀動脈支架植入術后造影證實支架內血栓性閉塞，并且心肌梗死溶栓治療臨床試驗(TIMI)血流分級0級～1級；UTVR是指缺血導致的原PCI相關靶血管的緊急再血管化治療。

并發癥指標包括：TIMI出血及血小板減少發生率。TIMI出血分為：大出血[顱內出血或顯著出血征象伴有血紅蛋白(Hb)下降>50 g/L]、小出血(臨床明顯出血征象伴Hb下降30 g/L～50 g/L)和輕微出血(臨床無明顯出血征象且Hb下降<30 g/L)。血小板減少分級：血小板計數50×109/L～100×109/L為輕度減少，<50×109為嚴重減少。

2 結 果

術后隨訪3個月MACE情況及并發癥比較 ，三聯組MACE中的支架內血栓、心肌梗死或心肌缺血及UTVR發生率明顯低于二聯組，差異有統計學意義(P<0.05)，而心源性死亡、出血及血小板減少發生率兩組差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組術后3個月MACE及并發癥比較 例(%)

3 討 論

PCI術是冠心病的常用治療方法，DES在PCI術治療中的療效已被肯定。DES能夠有效防止支架再狹窄，但同時也延遲了支架內皮化進程，導致支架血栓形成風險加大，威脅病人生命[6]。支架內血栓形成主要是抗血小板治療不充分以及內皮延遲愈合等原因[7]。冠心病病人PCI術后給予阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療是常規抗血小板方法。阿司匹林可以使環氧合酶失活，阻斷血小板花生四烯酸轉化成血栓素A2；而氯吡格雷則可以抑制ADP誘導的血小板聚集，兩藥聯用可加強抗血小板作用[8]。但臨床上部分病人對該方案抗血小板作用不敏感，無法達到理想治療效果。有學者提出二聯方案中，加倍劑量氯吡格雷以降低PCI術后支架血栓形成發生，但出血風險卻大大增加[9]。也有研究證實，阿司匹林、氯吡格雷聯合西洛他唑三聯抗血小板效果優于阿司匹林與氯吡格雷[10]。

替羅非班是一種新型非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠競爭性抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而抑制血小板聚集及抗血小板交聯，抑制血栓形成，理論上認為是目前最有效、最直接和最完全的抗血小板藥物[11]。除此以外，替羅非班具有半衰期長(2 h)、起效快(5 min對血小板作用達96%)、停藥后血小板活性可快速逆轉等特點，適合反復用藥[12]。臨床研究已證實[13]，替羅非班能夠改善急性心肌梗死病人PCI治療后的預后。但是對于冠心病植入長DES(單個支架長度超過30 mm)病人的使用安全性及療效卻有待考證。考慮到替羅非班會引起出血及血小板減少等嚴重的并發癥，結合既往文獻已證實小劑量替羅非班對心肌梗死急診PCI治療中的有效性[14]。本研究在阿司匹林與氯吡格雷二聯抗血小板基礎上，聯合使用小劑量替羅非班，結果顯示，三聯組的支架內血栓發生率低于常規二聯組。冠狀動脈內有多種血小板激活劑，可激活纖維蛋白原與血小板活化的GPⅡb/Ⅲa受體結合，導致血小板聚集。替羅非班則能夠阻斷該血小板聚集的最終路徑過程，以達到強大的抗血小板作用。而長DES處由于內膜損傷，是血小板大量黏附和聚集的場所，因此替羅非班與阿司匹林、氯吡格雷聯用時，可以增強對DES處的血小板聚集及激活抑制作用。同時替羅非班還能減少血小板激活過程中釋放的炎癥物質及縮血管因子，改善病人PCI術后血流及內皮細胞介導的舒血管作用[15-16]，最終減少了血栓形成。Heestermans等[17]在阿司匹林、氯吡格雷基礎上，給予高劑量的替羅非班(負荷劑量25 μg/kg、維持劑量0.15 μg/kg)減少了冠心病PCI術后早期血栓形成發生率。本研究采用小劑量替羅非班也取得了相似的結果。以替羅非班為主的三聯方案可以減少長DES植入術后心肌梗死或心肌缺血及UTVR發生率。這可能與替羅非班可以降低PCI術后支架內血栓形成發生率，改善冠狀動脈微血管灌注有關。鄭華峰[18]通過對76例老年冠心病病人PCI術中應用替羅非班，結果顯示，UTVR、胸痛及無復流發生率均低于常規未應用替羅非班組。替羅非班可以減少冠心病病人PCI術后缺血性心臟事件。

出血及血小板減少是替羅非班的主要并發癥，可以增加病人全因死亡率。Valgimigli等[19]的meta分析結果顯示，急性心肌梗死病人PCI術中使用替羅非班可以減少MACE發生率及30 d死亡率，但是增加了輕微出血及血小板減少的發生率。Winchester等[20]meta分析結果證實，擇期PCI術中使用替羅非班可以增加輕微出血發生率。與之不同的是，本研究中三聯組與二聯組3個月內心源性死亡率無統計學意義(P>0.05)，出血及血小板減少發生率差異無統計學意義(P>0.05)。這可能與本研究樣本量小，且替羅非班劑量較小有關。

以小劑量替羅非班為主的三聯藥物方案可以減少老年長DES植入冠心病病人近期術后支架內血栓、心肌梗死或心肌缺血、緊急靶血管重建發生率，且不增加出血及血小板減少風險，對于改善病人預后具有重要意義。

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R541.4 R256.2

B

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1672-1349(2017)18-2296-04

2016-08-30)

(本文編輯 王雅潔)

陜西省寶雞市中醫醫院(陜西寶雞 721000)，E-mail:xhanghj2316@126.com

信息：張會軍，王安杏，仇衛鋒，等.替羅非班等三聯藥物對行DES植入老年冠心病病人近期預后的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(18)：2296-2299.