聯合調脂治療對老年混合型高脂血癥病人的療效觀察

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聯合調脂治療對老年混合型高脂血癥病人的療效觀察

楊麗峰，王改玲，林媛媛

目的觀察小劑量阿托伐他汀聯合非諾貝特/依折麥布治療老年混合型高脂血癥病人的臨床療效和安全性。方法選擇2016年1月—2016年12月于我院就診的老年混合型高脂血癥病人120例，隨機分為3組，各40例。對照組給予阿托伐他汀(20 mg/d)治療，觀察一組給予阿托伐他汀(10 mg/d)和非諾貝特(0.2 g/d)，觀察兩組給予阿托伐他汀(10 mg/d)和依折麥布(10 mg/d)聯合治療，療程2個月。檢測3組病人治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平及高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平等，并比較治療效果和安全性。結果與治療前比較，3組病人治療后的TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)，而HDL-C水平輕度升高，差異亦有統計學意義(P<0.05)；②治療2個月后TC、LDL-C、非HDL-C的達標率均≥65%，總有效率均≥90%，3組比較無統計學意義(P>0.05)；③與對照組比較，治療后觀察組兩組TG水平較低，但3組比較統計學意義(P>0.05)；3組比較，治療后TC、LDL-C、hs-CRP水平在觀察兩組較低，有統計學意義(P<0.05)。副作用發生率在觀察二組亦較低，但未見統計學意義(P>0.05)。結論與中等劑量的阿托伐他汀相比，小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯合不僅能更有效地降低混合型高脂血癥病人的血脂水平，且能更好地降低hs-CRP的水平。

混合型高脂血癥；阿托伐他汀；非諾貝特；依折麥布；聯合治療

近年我國心血管疾病患病率逐年升高，除人口老齡化外，心血管病危險因素防控不佳是最重要的因素。血脂異常尤其是高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同時伴有或單純性低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平是導致動脈粥樣硬化性心臟病(ASCVD)的確切危險因素，目前已經公認他汀類藥物能明顯降低血清LDL-C水平 ，使心血管事件的發生率和死亡率顯著下降[1-2]。煙酸及貝特類藥物在有效降低三酰甘油(TG)的同時可顯著提高HDL-C水平，對心血管系統發揮保護作用。依折麥布為膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸細胞刷狀緣 ，抑制飲食和膽汁中膽固醇的吸收，能降低高脂血癥病人血清總膽醇(TC)、LDL-C、TG和載脂蛋白 B水平，升高HDL-C水平。老年高脂血癥病人往往以混合型多見，單一種類調脂藥物很難使血脂良好達標，臨床上常常需要將不同種類的調脂藥物聯合應用以取得理想調脂效果。但是，由于老年病人特有的生理特點，聯合應用調脂藥物的同時也隱藏著很大的風險[3]。本研究旨在探討在中國老年人群，小劑量他汀聯合非諾貝特/依折麥布與中等劑量他汀的療效及安全性的差異，以期指導臨床調脂治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2016年12月在我院確診的混合型高脂血癥的老年病人120例。入選標準：①年齡65歲～79歲；②符合混合型高脂血癥的診斷標準[4]，即：空腹血清檢查結果顯示血清TC≥6.2 mmol/L或LDL-C≥4.1 mmol/L和TG ≥2.3 mmol/L或非HDL-C≥4.9 mmol/L。③合并穩定型冠心病或高血壓或外周血管疾病者。排除標準：①純合子家族性高脂血癥/高膽固醇癥病人；②對阿托伐他汀、依折麥布、非諾貝特有過敏史或嚴重不良反應者；③由藥物引起的高脂血癥或正在使用可能起調脂作用的藥物者；④肝功能異常(丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、膽紅素≥2倍參考值上限)；⑤慢性腎功能不全，肌酐(Cr)≥1.5倍參考值上限或腎小球濾過率(eGFR)<30%；⑥未控制的甲狀腺功能低下；⑦急性冠脈綜合征(ACS)、糖尿病及未控制的高血壓；⑧酗酒者。

1.2 方法

1.2.1 分組 將所有病人隨機分為對照組和觀察一組、觀察二組，各40例。于治療前及治療兩個月末采集空腹靜脈血測定血脂 、肝腎功能、血糖(BS)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、肌酸磷酸激酶(CK)指標。

1.2.2 不良反應監測 在用藥期間對病人不良反應進行監測 ，記錄主要不良反應，包括：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)升高，大于2倍正常值上限；CK升高，大于2倍正常值上限；肌痛及橫紋肌溶解；腹脹；失眠等不適 。

1.2.3 療效判定標準 參照2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議[4]，顯效(達下列任何1項)：①血脂達標，按危險分層定目標值，本研究病人均屬于高危人群，目標值TC<4.1 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L，非HDL-C<3.4 mmol/L； ②LDL-C下降幅度≥40%，TG下降幅度≥30%。有效：LDL-C下降幅度20%～40%，TG下降幅度20%～30%；無效：未達到有效標準者。

2 結 果

2.1 3組病人治療前一般資料比較 (見表1)

2.2 3組治療前后血脂水平、hs-CRP比較(見表2) ①3組治療前血脂、hs-CRP水平相近(P>0.05)；經過兩個月治療，與治療前比較，3組治療后TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)，而HDL-C水平輕度升高，差異亦有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，治療后觀察組兩組三酰甘油水平較低，但3組比較未見統計學意義(P>0.05)；3組比較，治療后TC、LDL-C、hs-CRP水平在觀察二組較低，有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 3組病人治療前一般資料比較

表2 3組治療前后血脂水平、hs-CRP的比較(±s)

2.3 3組血脂達標、臨床療效比較 治療2個月后，3組TC、LDL-C、非HDL-C的達標率均≥65%，總有效率≥90%，3組比較無統計學意義(P>0.05)。詳見表3、表4。

表3 3組血脂達標情況比較 %

表4 3組臨床療效比較 例(%)

2.4 不良反應發生情況比較 治療不良反應總體發生率較低，尤其在觀察二組，但3組比較無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 3組不良反應發生情況比較

3 討 論

近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加。2015年全國調查結果顯示[5]：成人高TC血癥、高TG血癥、低HDL-C血癥的患病率分別為4.9%，13.1%，33.9%，中國成人血脂異常總體患病率高達40.4%。人群血清TC的升高將導致2010年—2030年我國心血管病事件增加約920萬[6]。他汀類藥物是降膽固醇治療的首選一線藥物。雖然療效和安全性分析他汀類藥物是目前降LDL-C療效最強的藥物，但對TG和HDL-C的調節作用并不理想。

基于這種原因臨床上有必要考慮聯合降脂治療，尤其是混合性高脂血癥的病人，盡管他汀類和貝特類聯合調脂治療有充分的理論基礎及確切的降脂療效，國內外多項研究提示[7-8]，二者聯合使用可明顯改善病人脂代謝異常、提高調脂達標率、降低心血管風險，但該兩類藥物對肝、腎均有一定不良反應，特別是有橫紋肌溶解的風險，限制了這種聯合用藥的推廣使用。目前他汀類藥物和貝特類藥物單獨或聯合應用發生不良反應的機制尚不清，但藥物濃度的異常增高可能是重要危險因素[9]。

依折麥布主要是以糖脂化代謝產物起作用的，這可能是由于糖脂化的依折麥布更容易通過腸道代謝。依折麥布幾乎不通過主要的藥物代謝酶細胞色素 P450代謝，從而減少其他藥物的相互作用[10]。他汀與依折麥布聯合應用：兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產生良好協同作用。聯合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反應[11]。IMPROVE-IT和SHARP研究分別顯示ASCVD極高危病人及慢性腎臟病(CKD)病人采用他汀與依折麥布聯用可降低心血管事件[12-13]。對于中等強度他汀治療膽固醇水平不達標或不耐受者，可考慮中/低強度他汀與依折麥布聯合治療。

從本研究結果來看，每天一次服用10 mg依折麥布聯合10 mg阿托伐他汀的降脂效果，優于每天單獨服用20 mg阿托伐他汀及每天一次10 mg阿托伐他汀聯合0.2 g非諾貝特，同時不良反應的發生最低。出現這種現象的原因是依折麥布和阿托伐他汀作用于不同的靶點，這兩個靶點是膽固醇來源的兩個不同途徑，可以有效降低血漿血脂水平。

hs-CRP是機體組織受到各種損傷或炎性反應刺激后主要由肝臟產生的一種急性時相反應蛋白。CRP 作為炎性反應的一個重要指標，在ASCVD的發生發展中起著非常重要的作用。CRP 不僅參與動脈硬化的形成和發展，是冠心病的危險因子，還是預測心血管高危事件的重要標志[14-16]。本研究觀察到他汀類藥物明顯降低炎癥反應，雖然這三種降脂方案，都使 LDL-C和hs-CRP 水平降低，但是依折麥布聯合他汀治療降低 LDL-C 和 hs-CRP 作用更顯著。

依折麥布與他汀類藥物聯合使用，可以針對體內兩種膽固醇主要來源產生和吸收環節，同時發揮強有力抑制作用，且具有良好的安全性和藥物耐受性。

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R589.2 R255

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.18.030

1672-1349(2017)18-2315-04

2017-03-21)

(本文編輯 王雅潔)

山西醫學科學院山西大醫院(太原 030001)，E-mail：ylf_814@163.com

信息：楊麗峰，王改玲，林媛媛.聯合調脂治療對老年混合型高脂血癥病人的療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(18)：2315-2318.