心痛泰對冠心病大鼠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及血管重塑的調(diào)控作用

李 雅，郭志華*,郭慧芳，孫 濤，唐 云

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005；3.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

心痛泰對冠心病大鼠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及血管重塑的調(diào)控作用

李 雅1，郭志華1*,郭慧芳2，孫 濤3，唐 云3

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005；3.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

目的 從腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)切入，探討心痛泰對冠心病血管重塑的調(diào)控作用。方法 將95只SD大鼠隨機抽取17只為正常組，其余78只采用喂飼高脂飼料并腹腔注射垂體后葉素的方法制備冠心病大鼠模型。將造模成功的大鼠隨機分為模型組，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組。各組分別予相應的藥物灌胃，正常組和模型組以同等體積的蒸餾水灌胃，每日1次，連續(xù)28 d。采用HE染色觀察大鼠冠狀動脈病理變化，ELISA法檢測大鼠血漿腎素（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）的含量。結(jié)果 治療4周后，與冠心病模型組比較，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、右心室質(zhì)量指數(shù)降低，冠狀動脈管壁變薄，管壁厚度/管腔直徑、管壁面積/管腔面積降低，血漿PRA、AngⅡ、ALD水平下降(P＜0.05)。心痛泰中、高劑量組和卡托普利組各項指標組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論 心痛泰可調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心血管重構，從而改善冠心病大鼠心肌供血和心功能，且心痛泰中、高劑量組療效優(yōu)于低劑量組。

心痛泰；冠心病；心血管重構；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

冠心病是最常見的死亡原因，隨著我國人口老齡化和生活方式的改變，冠心病有可能躍升為我國疾病死亡的首位原因[1]。研究認為心血管重構是冠心病重要的病理改變及發(fā)生發(fā)展的主要原因[2]。現(xiàn)有大量研究已證明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 的激活是冠心病心血管重構的重要機制[3-4]。筆者在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀貫穿于本病的始終，針對該病氣滯血瘀的主要病機，辨證立法，處方配伍，研制活血化瘀、理氣止痛的心痛泰顆粒，經(jīng)前期研究療效顯著。基于前期研究基礎，通過實驗研究，觀察心痛泰對冠心病大鼠心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、右心室質(zhì)量指數(shù)、冠狀動脈管壁厚度，管壁厚度/管腔直徑、管壁面積/管腔面積和血漿腎素（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）水平的影響，深入探討心痛泰對冠心病心血管重構的作用機制，同時探討心痛泰低、中、高劑量組的差異，為心痛泰的臨床推廣應用提供實驗依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 實驗動物

SPF級健康雄性SD大鼠95只，體質(zhì)量（200±20）g，由湖南中醫(yī)藥大學動物實驗中心提供。動物許可證號:SCXK(湘)2013-0004。

1.2 動物飼料

普通動物飼料由湖南中醫(yī)藥大學實驗動物中心供應。高脂飼料配方：2%膽固醇、l0%豬油、0.2%丙硫氧嘧啶、0.5%膽酸鈉、87.3%普通飼料，由湖南中醫(yī)藥大學實驗動物中心調(diào)配。

1.3 主要藥物及試劑

心痛泰處方組成：丹參15 g，川芎10 g，葛根10 g，三七 3 g，郁金 10 g，山楂 15 g，枳殼 10 g，木香5 g，炙甘草5 g，由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥劑科提供。卡托普利片由華中藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：25 mg/片，批號：131016。 膽固醇由上海生物化學試劑公司提供，批號130912。丙基硫氧嘧啶由上海朝暉藥業(yè)有限公司提供，批號140214。膽酸鈉由上海久福藥業(yè)有限公司提供，批號140328。垂體后葉素注射液由安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：6單位/mL，批號 130918。大鼠 PRA、AngⅡ、ALD 酶聯(lián)免疫Elisa盒由武漢貝茵萊生物科技有限公提供。

2 實驗方法

2.1 動物造模方法

95只健康SPF級雄性SD大鼠適應性喂養(yǎng)7 d后稱質(zhì)量，根據(jù)體質(zhì)量，從小到大編號，隨機抽取17只為正常組,其余78只參考相關文獻[5—7]，采用喂飼高脂飼料并腹腔注射垂體后葉素的方法復制冠心病大鼠模型。具體操作：造模組大鼠每天喂飼高脂飼料30 g，連續(xù)12周，實驗期間自由飲水。在最后一次喂食前72 h，給各組大鼠注射垂體后葉素30 μ/kg,每日1次，連續(xù)3 d。然后禁食不禁水12 h，檢測正常組和模型組大鼠冠狀動脈與心臟病理，確認造模是否成功。

2.2 動物分組及給藥方法

75只大鼠成功造模，按體質(zhì)量隨機分為5組：模型組，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組，每組15只。另加正常組15只，共6組。分組后開始灌胃，每次灌胃量為10 mL/kg。根據(jù)人（60 kg）與大鼠的體表面積換算公式，換算出劑量為心痛泰中劑量組給藥量，低、中、高劑量組按 1∶2∶4 比例給藥，計算出心痛泰低、中、高劑量組給藥量分別為 4.3、8.6、17.2 g/(kg·d)。 卡托普利成人給藥劑量為 75 mg/d，換算成大鼠劑量為7.8 mg/(kg·d)。正常組和模型組以同等體積的蒸餾水灌胃。大鼠每日不間斷灌胃，連續(xù)4周，每7天定時稱體質(zhì)量，并依據(jù)體質(zhì)量調(diào)整藥量。

2.3 觀察指標及方法

2.3.1 一般情況 體質(zhì)量、精神狀態(tài)、活動度、進食飲水量及大小便情況等。

2.3.2 心室重構指標 灌胃治療4周后，稱量大鼠體質(zhì)量，用10%水合氯醛(3 mL/kg)腹腔注射進行麻醉，待大鼠完全進入睡眠狀態(tài)后將其四肢及門牙固定于動物操作平臺上,逐層剪開皮膚,鈍性分離,剪斷肋骨,迅速取出心臟,用冰生理鹽水洗滌3次，濾紙吸干心臟表面液體，稱取全心質(zhì)量。再沿房室交界處剪去心房，沿室間隔分離左心室及室間隔、右心室游離壁，用濾紙吸干液體后，稱取左心室質(zhì)量（含室間隔）、右心室質(zhì)量。計算心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、右心室質(zhì)量指數(shù)。計算公式：心臟指數(shù)=大鼠心臟質(zhì)量(mg)/大鼠體質(zhì)量(g)，左心室質(zhì)量指數(shù)=大鼠左心室質(zhì)量(mg)/大鼠體質(zhì)量(g)，右心室質(zhì)量指數(shù)=大鼠右心室質(zhì)量(mg)/大鼠體質(zhì)量(g)。

2.3.3 血管重構指標 將心臟取出后，用4%多聚甲醛固定48～72 h，沖水后梯度乙醇脫水，二甲苯透明4 h，浸蠟，浸蠟后石蠟包埋，自然冷卻后修整蠟塊置低溫保存?zhèn)溆谩Ｃ块g隔0.3 mm取厚4～5 μm切片一張，共取3張，鋪片后，60℃溫箱中烤片，常規(guī)HE染色后使用二甲苯透明中性樹膠封片，干后在激光共聚焦顯微鏡下選取橫斷面為圓形的冠狀動脈，應用數(shù)彩圖像顯微分析系統(tǒng)測量冠狀動脈壁厚度、冠狀動脈管腔直徑、冠狀動脈管壁面積和冠狀動脈管腔面積，并計算冠狀動脈壁的厚度與冠狀動脈管腔直徑的比值，冠狀動脈管壁面積和冠狀動脈管腔面積比。

2.3.4 PRA、AngⅡ、ALD 測定 治療 4 周后，大鼠經(jīng)10%水合氯醛(3 ml/kg)麻醉后，沿大鼠腹正中線剪開腹腔，于腹主動脈取血4 mL，并迅速將標本置于冷水浴冷卻的酶抑制抗凝管（含EDTA20 μL、二巰基丙醇 10 μL、羥基喹啉硫酸鹽 20 μL）中,混合 10-20 min后,置于TG16-WS臺式高速離心機中以2 000 r/min的離心速度對標本進行離心,離心20 min后,仔細收集上清。采用Elisa法檢測血漿PRA、AngⅡ、ALD水平，具體步驟嚴格按照說明書操作。

2.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理分析。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01 差異有高度統(tǒng)計學意義。計量資料以“±s”表示,所有數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性和方差齊性檢驗。采用方差分析進行多樣本間均數(shù)的比較,方差齊時釆用LSD法、Dunnett法；當方差不齊時選用Tamhane's T2法。

3 結(jié)果

3.1 大鼠一般情況

大鼠造模后逐漸出現(xiàn)掉毛，精神萎靡，飲食活動減少、爪趾端與口唇發(fā)紺，灌胃治療4周后，模型組大鼠未見明顯變化，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組大鼠上述癥狀明顯改善。

3.2 大鼠心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、右心室質(zhì)量指數(shù)變化情況比較

治療4周后，與正常組相比，模型組心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、右心室質(zhì)量指數(shù)增加，表明心室重構的發(fā)生，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與模型組比較，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)和右心室質(zhì)量指數(shù)明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與心痛泰低劑量組比較，心痛泰中、高劑量組和卡托普利組心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)和右心室質(zhì)量指數(shù)均降低,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。心痛泰中、高劑量組和卡托普利組各項指標組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1 各組大鼠心室重構指標比較 (±s，n=15)

表1 各組大鼠心室重構指標比較 (±s，n=15)

注：與正常組比較，#P＜0.05；與模型組比較，*P＜0.05；與心痛泰低劑量組比較，★P＜0.05。

組別正常組模型組低劑量組中劑量組高劑量組卡托普利組F值P值心臟指數(shù)/mg·g-12.839±0.019 3.368±0.031#2.975±0.034*2.941±0.030*★2.941±0.027*★2.945±0.025*★650.9 0.000左心室質(zhì)量指數(shù)1.621±0.016 2.179±0.019#1.873±0.020*1.786±0.015*★1.783±0.022*★1.791±0.022*★1 401.2 0.003右心室質(zhì)量指數(shù)0.421±0.018 0.677±0.023#0.509±0.020*0.464±0.016*★0.472±0.016*★0.470±0.016*★364.7 0.000

3.3 大鼠血管重構指標變化情況

與正常組比較，模型組冠狀動脈壁厚度、管壁厚度/管腔直徑、管壁面積/管腔面積增大，提示發(fā)生了血管重構,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與模型組比較，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組冠狀動脈壁厚度、管壁厚度/管腔直徑、管壁面積/管腔面積降低,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與心痛泰低劑量組比較，心痛泰中、高劑量組和卡托普利組冠狀動脈壁厚度、管壁厚度/管腔直徑、管壁面積/管腔面積減小,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。心痛泰中、高劑量組和卡托普利組各項指標進行組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表2 各組大鼠血管重構指標比較 (±s，n=15)

表2 各組大鼠血管重構指標比較 (±s，n=15)

注：與正常組比較，#P＜0.05；與模型組比較，*P＜0.05；與心痛泰低劑量組比較，★P＜0.05。

組別正常組模型組低劑量組中劑量組高劑量組卡托普利組F值P值冠狀動脈壁厚度/μm 9.841±0.514 12.767±0.489#11.904±0.246*10.314±0.541*★10.508±0.621*★10.444±0.573*★72.20 0.000管壁厚度/管腔直徑0.121±0.012 0.335±0.014#0.247±0.008*0.212±0.010*★0.212±0.013*★0.215±0.010*★528.7 0.02管壁面積/管腔面積0.303±0.011 0.539±0.010#0.463±0.011*0.412±0.014*★0.412±0.013*★0.419±0.013*★599.5 0.000

3.4 血漿中PRA、AngⅡ、ALD含量變化情況

治療4周后，模型組血漿PRA、AngⅡ、ALD含量較正常組增高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與模型組相比，心痛泰低、中、高劑量組和卡托普利組血漿PRA、AngⅡ、ALD水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與心痛泰低劑量組比較，心痛泰中、高劑量組和卡托普利組血漿PRA、AngⅡ、ALD含量降低,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。心痛泰中、高劑量組和卡托普利組各項指標組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 3。

4 討論

冠心病是由于長期高脂飲食、吸煙等使冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化致血管腔狹窄甚至阻塞，或（和）因冠狀動脈痙攣引起心肌供血不足的心臟病[8]。心血管重構是冠心病最重要的病理改變之一，又是冠心病進行性發(fā)展、惡化的主要原因。現(xiàn)有大量研究顯示,各型冠心病患者均存在心血管重構，無論冠狀動脈是發(fā)生嚴重急性缺血還是長期慢性缺血都會引起心血管重構，且多種心血管危險因素及發(fā)病機制均與冠心病心血管重構密切相關[9-10]，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活是促發(fā)冠心病心血管重構的主要因素。冠狀動脈灌注不足，致心肌缺血缺氧，一方面直接激活心血管局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，另一方面，通過心輸出量降低，腎血流量減少，激活循環(huán)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，且交感神經(jīng)系統(tǒng)進一步促進腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活后一方面使血管收縮，水鈉潴留，增加心臟前后負荷，改變血流動力學，另一方面直接促使血管平滑肌細胞和心肌細胞增生、肥大，間質(zhì)和血管周圍纖維化，引起血管壁增厚，管腔狹窄，心臟肥厚，使冠狀動脈灌流量進一步減少，心肌缺血加重，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進一步激活，不斷形成惡性循環(huán)的模式，最終演變成難治性心衰和死亡。因此，探索研究心血管重構的相關機制可為冠心病的臨床診療提供新的干預治療靶點。

表3 各組大鼠血漿 PRA 、AngⅡ、ALD 比較 (±s，n=15)

表3 各組大鼠血漿 PRA 、AngⅡ、ALD 比較 (±s，n=15)

注：與正常組比較，#P＜0.05；與模型組比較，*P＜0.05；與心痛泰低劑量組比較，★P＜0.05。

組別正常組模型組低劑量組中劑量組高劑量組卡托普利組F值P值PRA/ng·mL-1107.4±2.37 170.4±4.60#125.0±4.11*118.4±4.58*★117.1±4.57*★118.9±4.25*★435.6 0.008 AngⅡ/pg·mL-1267.8±10.39 483.7±18.02#365.9±9.31*320.3±10.00*★315.3±10.13*★323.7±10.35*★598.8 0.003 ALD/pg·mL-1219.8±5.25 290.9±4.13#236.5±5.23*229.0±4.41*★228.1±3.52*★227.7±3.91*★515.9 0.000

冠心病可歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。現(xiàn)代中醫(yī)學認為冠心病屬本虛標實之證，氣滯血瘀貫穿于本病的始終[8]。《醫(yī)碥》云：“須知胸為清陽之分，其病也，氣滯為多”。《素問·痹論》曰：“心痹者，脈不通”。又云“痹在于脈則血凝而不流”。《繼志堂醫(yī)案·痹氣門》言：“胸痛徹背，是名胸痹……且有瘀血，交阻隔間”。《醫(yī)林改錯》指出：“運血者，氣也”“血不自行，隨氣而行”。人體氣血一陰一陽，氣為血之帥，血為氣之母，氣不行則血不暢，從而瘀血內(nèi)生，瘀阻脈絡，更礙氣機，形成氣滯，血瘀的病理，瘀血阻塞，絡脈不通，不通則痛，或瘀血內(nèi)阻，新血不生，不榮則痛。明確提出氣滯、血瘀是本病的基本病機。筆者根據(jù)中醫(yī)理論，辨病與辨證相結(jié)合，根據(jù)冠心病氣滯血瘀的病機，立行氣活血法，研制活血化瘀、理氣止痛的心痛泰顆粒，該藥主要由丹參、川芎、郁金、木香、三七、山楂、枳殼、葛根等組成。方中以丹參活血化瘀止痛，川芎活血行氣止痛共為君藥，三七、郁金、木香、山楂助君藥調(diào)暢氣機、化瘀止痛共為臣，佐以葛根、枳殼，一升一降共調(diào)氣機。諸藥配伍，使胸陽振，瘀血散，氣機暢，共奏活血化瘀、理氣止痛之功。

本實驗研究結(jié)果表明,心痛泰降低了冠心病大鼠的心臟指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、右心室質(zhì)量指數(shù)，減小了冠狀動脈管壁厚度、管壁厚度與管腔直徑比值、管壁面積與管腔面積比值，說明心痛泰在一定程度上干預了冠心病心血管重構。心痛泰降低了血漿中腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量，說明心痛泰能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，提示心痛泰通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而改善冠心病心血管重構，其具體機制有待進一步深入研究。

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（本文編輯 楊 瑛）

Effect of Xintongtai on Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Cardiovascular Remodeling in Rats with Coronary Heart Disease

LI Ya1,GUO Zhihua1*,GUO Huifang2,SUN Tao3,TANG Yun3
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410005,China;3.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China)

Objective To observe the effects ofXintongtaion cardiovascular remodeling in rats with coronary heart disease and illustrate the therapeutic mechanisms from renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).Methods 17 rats as the normal group were randomly selected from 95 SD rats,and the rest,78 rats were used for coronary heart disease rat models which were established by high fat diets and intraperitoneal injection of Pituitrin.Then the successful model rats were randomly divided into five groups:the model group,low,middle,high dosages of Xintongtai groups and Catopril group.Rats in medication groups were given drug once daily for 28 d,and the normal group and model group were supplied equally volume of distilled water.The pathological changes of rats were measured by HE staining method.The contents of plasma renin activity(PRA),angiotensin(Ang II),aldosterone(ALD)in rats were determined.Results After treatment for 4 weeks,the cardiac index,left ventricular mass index and right ventricular mass index in the medication groups were lower than those in the model group;the walls of the coronary arteries in medication groups were thinner than the model group,and the wall thickness/lumen diameter,wall area/lumen area of the coronary arteries reduced;the levels of PRA,AngⅡ,ALD reduced(all P＜0.05).The all above mentioned indicators in middle-dose,high-dose of Xintongtai groups and Catopril group were not statistically different(P＞0.05).Conclusion Xintongtai could adjust renin-angiotensin-aldosterone system and display or reverse the cardiovascular remodeling,which improve myocardial blood flow and cardiac function of the rats with coronary heart disease.The effect of middle and high dose of Xintongtai groups is better than the low dose group.

Xintongtai;coronary heart disease;cardiovascular remodeling;renin-angiotensin-aldosterone system

R285.5；R256.22

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.09.006

本文引用：李 雅，郭志華，郭慧芳，孫 濤，唐 云.心痛泰對冠心病大鼠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及血管重塑的調(diào)控作用[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2017，37（9）：943-946.

2016-11-29

湖南省教育廳科學研究項目（16A158）。

李 雅，女，博士，副教授，研究方向：中藥新藥研究與開發(fā)。

* 郭志華，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail:guozhihua112@163.com。