中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的Meta分析

周 丹，唐興榮，林漢瑜，孔慶活

（1.暨南大學中醫學院，廣東 廣州 510000;2.暨南大學附屬江門中醫院，廣東 江門 529000）

·數字中醫藥·

中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的Meta分析

周 丹1，唐興榮2*，林漢瑜1，孔慶活2

（1.暨南大學中醫學院，廣東 廣州 510000;2.暨南大學附屬江門中醫院，廣東 江門 529000）

目的 評價中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的療效。方法 通過電子計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）及維普(VIP)資訊數據庫，查閱從2001年1月1日至2017年5月31日之間國內發表的腎虛型排卵障礙性不孕癥相關的臨床隨機對照試驗（RCT）文獻，同時對檢索的文獻進行篩選。使用Jadad評分量表對符合入選標準的隨機對照研究進行質量評分，提取有效數據，并使用軟件Revman 5.3版進行分析,采用優勢比（OR）作為效應合并指標。結果 共納入21個RCT，1 999例病例。納入RCT的同質性較好，Meta分析結果提示中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥療效顯著，可明顯提高妊娠率。漏斗圖提示納入研究可能存在發表偏倚風險。結論 中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥療效顯著。但還需要一些大樣本、高質量的RCT臨床試驗設計來支持此結論。

不孕癥；排卵障礙;腎虛型；中醫；Meta分析

不孕癥，世界衛生組織（WHO）臨床定義為男女雙方無不愿生育的愿望，同居1年以上，有正常性生活且未采取避孕措施，仍未能受孕[1]。我國臨床定義為女性無避孕性生活至少1年及以上未孕即可診斷為不孕癥，在男性則稱為不育癥[2]。作為世界性疑難病證之一，其研究倍受各界關注。現代醫學認為排卵障礙性不孕主要是由于卵巢功能紊亂導致無排卵或黃體功能低下導致的不孕，約占女性不孕癥的25%[3]。臨床上多針對該病單獨及聯合用藥或者使用人類輔助生殖技術（ART）來助孕。近些年，中醫辨治不孕癥以其簡便效廉及不良反應小等特點成為了臨床研究熱點，從腎虛出發論治排卵障礙性不孕癥更是為臨床所重視。本文通過Meta分析對現有中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的有效性給予客觀具體的評價，以期為以后中醫在排卵障礙性不孕的臨床試驗設計、辨治用藥及文獻質量等研究方面提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源

通過中國知網（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）及維普(VIP)資訊數據庫檢索文章，同時查閱各文章參考文獻以擴展檢索的范圍，從而保證RCT資料盡量完整。檢索文獻時間范圍自2001年1月1日至2017年05月31日。

1.2 檢索策略

此次文獻檢索方式為電子計算機檢索；（1）在檢索控制條件范圍內具體日期為2001年1月1日至2017年 05月31日；（2）采用中英文檢索。中文檢索詞為“中醫、排卵障礙、黃體功能不健、無排卵、不孕癥、臨床觀察、腎虛型（證）”，英文檢索詞為 “Traditional Chinese medicine,Ovulation dysfunction，infertility， clinicalobservation,Kidney deficiency syndromes”。通過數據庫進行主題、關鍵詞、篇名等綜合檢索。

1.3 文獻納入標準

（1）原始資料為已公開發表的臨床隨機對照試驗；（2）納入病例有明確權威的診斷標準；（3）治療組為中藥內服制劑（劑型不限），對照組為口服西藥制劑（對服用藥物種類無限制）；（4）結局指標為總有效率、妊娠率。

1.4 文獻剔除標準

（1）重復發表文獻；（2）原始文獻非 RCT（如綜述性論文、專家經驗、個案報道、文摘）；（3）原始文獻實驗設計不嚴密（如研究不同時機、不同證型、不同給藥途徑的中醫治療試驗）；（4）文獻中樣本量＜10；（5）療效評價不明確的文獻；（6）原文不規范，有明顯錯誤者或缺全文。

1.5 資料提取

由2名評價者獨立閱讀所下載文獻摘要后基本排除不符合納入標準的文獻，再進一步閱讀文章全文，篩選出符合納入標準的文獻，對產生分歧的文獻通過第3名評價者一起討論決定，然后將納入文獻按照采集表內容來進行數據提取，采集表包括文獻基本信息、研究對象、病例數、干預措施、結局指標、療效、療程等一般情況及隨機方法、盲法設置、有無失訪及退出、基線均衡性等方法學特征。

1.6 質量評價

采用改良后的Jadad量表來評價文獻質量，評價內容有:隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。評分共7分，1～3分屬于低質量，4～7分屬于高質量。

1.7 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的統計軟件Revman 5.3對納入研究進行統計學分析。在進行合并統計量之前對納入資料進行異質性檢驗，采用卡方檢驗，P設定為0.1，同時選擇I2對資料異質性進行分析，50%為顯著性水平標準。因本研究資料均屬計數資料，可選用比值比(odd rates，OR)及 95%可信區間(CI)進行表示。即 P＞0.1 且 I2＜50%時，可認為多個研究具有同質性，應用固定效應模型(M-H Fixed Effects Model)分析。 若 P≤0.1 且 I2≥50%，且異質性資料無法去除，則采用隨機效應模型進行分析。因本研究資料均屬計數資料，可選用比值比(OR)及95%可信區間(CI)進行表示。使用Revman 5.3繪制漏斗圖，通過“漏斗圖”判斷是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻結果

本次研究共檢索相關文獻1 336篇，經過篩選，最終納入21篇RCT文獻［4-24］，共報告病例1 999例，其中治療組1 162例、對照組867例，文獻來源及研究地點均為中國。

2.2 納入文獻特征

具體見表1。

2.3 納入文獻質量評價

通過改良后的Jadad量表對所納入文獻進行評價，評分結果表明納入的21篇文獻質量Jadad評分僅有 3 篇［8，20，24］為 3 分，其余 11 篇［9-11,14-15,17-19,21-23］為2 分，8 篇［4-7，12-13,16］為 1 分。總結來看所納入文獻質量偏低。

表1 納入文獻的特征

隨機方法：納入文獻中有11篇描述到具體的隨機方法，2篇是采用抽簽法隨機分組[8-9]，9篇是采用隨機數字表法分組[10-11,15,17-19，21-22,24]，其余11篇均提及隨機分組，但未描述具體方法。

盲法：所有文章均未提及盲法。

退出和失訪記錄：21篇文獻中有3篇提及對照組和治療組均有脫落人數，并給出了原因，此3篇最終計數病例已對其進行剔除[8，20，22]。

組間均衡性：納入文獻中有2篇文章直接指出經過統計學處理，在接受治療前兩組觀察對象基線資料差異無統計學意義，具有可比性[8，24]，有5篇文獻組間差異未明確提出[4-6，12，16]。 其余 14篇文獻在隨機分組后從不同方面進行了統計學處理，并給出P值均＞0.05，即統計分析結果提示無組間差異，具有可比性。

2.4 納入研究的特點

不良反應：只有3篇提及治療后出現的不良反應，有2篇描述了出現不良反應后進行適當處理后已經好轉[6-7]，有1篇對兩組的不良反應進行了統計學分析，但未描述解決辦法[19]。其余文獻均未明確說明。

用藥劑型:納入文獻試驗設計中，中醫治療組有顆粒、水丸、膠囊、湯劑四種劑型，但總體以湯劑為主。西藥對照組以克羅米芬、地屈孕酮等為主，但只有10篇文獻明確給出西藥的國內生產批號或國外生產廠商及注冊證號[6-7,13-14,18-24],其余各篇均未提及。

療程時間：納入的21篇文獻中有2篇以3個月經周期為1療程，治療2個療程[16，23]；有1篇治療1～2個療程，每個療程3個月經周期[5]；有1篇治療以2個月經周期為1療程，治療2個療程[17]。其余17篇均指出以3個月經周期為治療時間。

隨訪：納入文獻中有1篇表明對療效標準的評判隨訪時間6個月至2年[8]，2篇指出治療后隨訪1年[13,16]，有 5 篇指出治療后隨訪 3 個月[17，19-20，24],其余13篇均無明確說明。

2.5 結局指標分析

2.5.1 兩組總有效率分析 納入21篇文獻中有16篇報道了中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的總有效率。對其進行異質性檢驗得出 Chi=19.43，P=0.19，異質指數 I2=23%.由于 P＞0.05，不具備異質性，所以為同質性研究，應采用固定效應模式進行統計分析。合并后OR=2.91,95%CI為[2.16,3.93]，整體效果檢驗Z=7.00,P＜0.000 01，可知治療組中醫對腎虛型排卵障礙性不孕癥總有效率優于對照組西醫治療。見圖1。

圖1 中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥總有效率的Meta分析（森林圖）

2.5.2 兩組妊娠率分析 納入21篇文獻均有報道妊娠率，對兩組合并后OR=2.69,95%CI為[2.21,3.28]，整體效果檢驗Z=9.82,P＜0.000 01，可知中醫治療組對腎虛型排卵障礙性不孕癥妊娠率明顯高于對照組西醫治療。見圖2。

圖2 中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥妊娠率的Meta分析（森林圖）

2.5.3 發表偏倚性分析 在中醫治療腎虛型排卵功能障礙性不孕癥的研究中，以OR值為橫坐標，以SE（logOR）為縱坐標繪制漏斗圖，可見圖形較對稱，但存在一些研究遠離漏斗尖端，提示可能存在發表偏倚。見圖3。

3 討論

圖3 中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥納入資料的漏斗圖

中醫治療不孕癥歷史悠久，早在《素問·上古天真論》 中有記載：“女子七歲，······二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子；······七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。此論述揭示了生殖發育的生理狀況，指出了孕育最基本的條件為“腎氣肝血旺盛，天癸至盡有法，經脈通暢有度，精氣溢瀉有時”。后世經過歷代醫家的發展和創新，中醫在不孕癥辨證論治體系日漸完善。近現代中醫臨床工作者基于對傳統的繼承及對現代醫學的理解，多將中醫辨證論治與西醫辨病治療結合，并提出從腎虛是治療此病的關鍵。本篇Meta分析從中醫、西醫對腎虛型排卵障礙性不孕癥的總有效率和妊娠率出發，表明了中醫治療排卵障礙性不孕癥具有優勢。但從臨床來看現仍未能得到推廣，主要原因可能有：（1）本篇文章納入的文獻研究設計不嚴謹（如存在樣本含量較小、未曾涉及盲法、試驗過程中不良反應和安全性監測未完全覆蓋等問題），缺乏質量較高的報道，不僅降低了試驗結果的可信度而且影響文章結果的真實性。（2）本文提及的中醫治療組按照治療方法主要可歸納為中醫周期用藥及非周期用藥兩種方式，加之多數用藥為個人或某地的經驗或者協定處方，在不同地域不同醫師診斷的不同患者，其實用性相對較低。

綜上所述，中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥具有明顯的優勢，但目前對于中醫治療排卵障礙性不孕的安全性及長期效果僅以本次Meta分析暫不能得出最終的結論，尚需要開展大樣本、高質量的臨床研究來支持其可信性。

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（本文編輯 馬 薇）

Meta Analysis of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Infertility Caused By Kidney Deficiency

ZHOU Dan1,TANG Xingrong2*,LIN Hanyu1,KONG Qinghuo2
(1.College of Traditional Chinese Medicine,Jinan University,Guangzhou,Guangdong 510000,China;2.Jiangmen Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jinan University,Jiangmen,Guangdong 529000,China)

Objective To evaluate the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of infertility caused by kidney deficiency.Methods All the randomized controlled trials (RCTs)of traditional Chinese medicine therapy for kidney deficiency infertility from CNKI,VIP,CBM and WANFANG database were searched from January 1,2001 to May 31,2017,and the literatures were also screened.Use the Jadad rating scale for the quality score for the randomized controlled trials met the inclusion criteria,extracted data,and statistical analysis was performed using Review Manager 5.3 software version.Meta-analysis was conducted combining the odd radios of the individual studies.Results 21 RCTs involving 1999 patients met the inclusion criteria.The 21 RCTs has better homogeneity.The results of Meta-analysis showed that Chinese medicine treatment of kidney deficiency type of anovulatory infertility was effective,which could obviously improve the pregnancy rate.Funnelplotshowed thatthisstudy had possible publication biasrisk.Conclusion TraditionalChinese medicine is an effective way to treat infertility caused by kidney deficiency and ovulatory disorders.But a large amount and high quality of RCTs should be designed to further support this result.

infertility;ovulatory disorders;kidney deficiency syndrome;TCM;Meta-analysis

R271.14；R711.6

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.09.011

本文引用：周 丹，唐興榮，林漢瑜，孔慶活.中醫治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的Meta分析[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（9）：961-965.

2017-06-14

周 丹，女，在讀碩士研究生，研究方向：中醫內科學。

*唐興榮，男，主任醫師，碩士研究生導師，E-mail：wyzyykjk@126.com。