乳腺癌TAC丑時化療對化療毒副作用影響的研究

何曉璐，謝 丹

（1.湖南中醫藥高等專科學校附屬第一醫院，湖南 株洲412000；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院乳腺科，廣東 廣州 510000）

乳腺癌TAC丑時化療對化療毒副作用影響的研究

何曉璐1，謝 丹2*

（1.湖南中醫藥高等專科學校附屬第一醫院，湖南 株洲412000；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院乳腺科，廣東 廣州 510000）

目的 通過丑時化療與普通時間化療對乳腺癌患者血液學及非血液學毒性的比較，評價丑時化療是否具有減毒作用及其安全性。方法 將已確診的乳腺癌患者隨機分成2組，觀察組30例，對照組30例，每組完成3程TAC(多西他賽+多柔比星+環磷酰胺)/TEC(多西他賽+表柔比星+環磷酰胺)方案新輔助化療，觀察組丑時（1:00-3:00）化療，對照組普通時間（14:30-17:30）化療。定時觀察血液分析、肝功能及惡心、嘔吐情況，評估化療毒副作用，通過監測患者化療過程中的血常規、肝腎功能、心電圖、心臟彩超等指標評價丑時化療的安全性。結果 在第1、第2、第3程TAC/TEC化療過程中，觀察組惡心、嘔吐程度均低于對照組，觀察組白細胞、中性粒細胞水平均高于對照組（P＜0.05）。在第1、第2、第3程TAC/TEC化療的任一療程中，血紅蛋白、血小板、氨基轉移酶（ALT、AST）兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。安全性分析：除相關監測指標外，在過敏反應、心臟毒性及外周神經系統毒性、腎毒性等副作用方面，兩組均未發生影響生命安全事件。結論 丑時化療在減輕TAC/TEC新輔助化療所導致的惡心、嘔吐方面優于普通時間化療，在減輕血液學毒性相關粒細胞、白細胞缺乏方面優于普通時間化療。丑時化療能有效緩解部分TAC/TEC新輔助化療所導致的毒副作用，此方法安全可行。

乳腺癌；丑時化療；TAC/TEC；毒副作用

最新的中國腫瘤數據顯示，在女性所有腫瘤死亡率趨勢中，乳腺癌的發病率最高（28.7%），且發病率的上升趨勢明顯，乳腺癌已成為中國女性最常見的腫瘤[1]。

本實驗的前期觀察發現，TAC丑時化療的療效高于普通時間化療[2]。BCIRG001、BCIRG005實驗示乳腺癌TAC化療10年無病生存率62%～66%，10年總生存率76%～78%[3-4]，TAC方案療效顯著的同時，毒副作用十分明顯。在使用相應預防或治療藥物后，Gepar Trio研究發現[5]TAC方案的1～4度中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血發生率為68.1%、85.7%、93.0%，其中 3～4 度發生率為 42.1%、56.1%、3.3%，粒細胞缺乏性發熱發生率為 7.4%。 1～4 度惡心、嘔吐發生率：77.5%、40.3%，其中 3～4 度發生率：6.5%、4.8%。以上均影響了化療的有效完成。

有調查研究顯示,乳腺癌患者與非乳腺癌患者相比，前者在確診前所遭遇負性生活事件的頻率、強度明顯高于后者。人的情志與肝臟關系密切[6]，婦人以血為本，經孕產乳均以血為用，歷代醫家皆重視從肝臟論治婦科疾病，已在經、帶、胎、產諸疾治療中取得顯著療效。情志致病，“女子以肝為先天”，根據女子生理特點和乳腺癌病因病機，從肝臟論治乳腺癌。子午流注納子法認為，丑時配足厥陰肝經，因此選擇丑時行TAC方案化療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.2 納入標準

（1）穿刺行細胞學檢查或切片活檢證實為乳腺癌的患者;（2）初次確診，未接受任何乳腺癌相關治療;（3）年齡≥18歲且≤70歲，KPS評分≥70分的女性患者;（4）按照2010年美國癌癥研究聯合會第7版《乳腺癌TNM分類及分期》，屬臨床II-III期乳腺癌患者;（5）簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）妊娠或哺乳期乳腺癌、炎性乳腺癌，合并其他惡性腫瘤的患者;（2）合并有嚴重的循環系統、呼吸系統、消化系統、免疫系統等其他系統疾病，研究者認為該疾病將影響本研究結果;（3）因患有精神疾病等無法合作者。

1.4 治療方法

1.4.1 化療方案 多西他賽（恒瑞醫藥）75 mg/m2，多柔比星（深圳萬樂）50 mg/m2或表柔比星（輝瑞制藥）75 mg/m2，環磷酰胺(CTX)（恒瑞醫藥）500 mg/m2，靜脈滴入dL。觀察組在丑時（1:00-3:00）化療，對照組在普通時間（14:30-17:30）化療，上述藥物要求在2 h內依次靜滴完。兩組每21 d為1個周期，均為3個周期。

1.4.2 預防性用藥 兩組均在化療前1天至化療后1天服用地塞米松（10 mg bid）、西咪替丁（20 mg bid）；同時靜滴古拉定600 mg/d。化療前60分鐘靜注托烷司瓊5 mg，化療前30分鐘靜注苯海拉明50 mg。

1.4.3 治療性用藥 （1）重組人粒細胞刺激因子：每一療程化療后若出現III度及以上骨髓抑制，予欣粒生（G-CSF）300 ug/d，后續治療視病情予欣粒生150～300 ug/d，至化療后第14天，或中性粒細胞達最低點后升至2×109/L時停用。患者如果前一療程出現IV度骨髓抑制，則后續療程若出現II度及以上骨髓抑制，予欣粒生300 ug/d，至化療后第14天，或中性粒細胞達最低點后升至2×109/L時停用。（2）護肝藥：出現I-II度轉氨酶升高，予葡醛內酯片、五酯片、還原型谷胱甘肽片（均按常規劑量）口服1～3周。出現III-IV度轉氨酶升高，若患者有肝炎病史，則考慮抗病毒治療，暫停化療；若患者無肝炎病史，予護肝藥口服治療后轉氨酶降至I-II度水平，化療藥物減量5%～10%，觀察；若予護肝藥口服治療后轉氨酶持續升高，暫停化療。（3）止嘔藥：出現嘔吐時，予地塞米松（10 mg iv）或異丙嗪（25 mg iv 4 h可重復1次），地塞米松片（10 mg bid）口服3～5 d。（4）成分輸血：出現III-IV度血紅蛋白或血小板缺乏時輸注相應成分血或全血。

1.4.4 化療藥物減量 在第1、第2、第 3周期化療過程中，若患者出現III-IV度血液系統毒性，且伴有其他相關并發癥，或III-IV度消化系統毒性，且嚴重影響患者生活質量，則下一周期化療藥物減量10%；若患者出現III-IV度非血液系統、消化系統毒性，則綜合評估風險，結合患者主觀感受，考慮化療藥物減量或暫停化療；化療藥物減量不超過標準劑量的25%。

1.5 毒副反應觀察指標及觀察時間

在每次化療后的第3、5、7、10天復查血象（白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板），第20天復查肝功能（ALT、AST、ALP、總膽紅素），從患者化療前 1天開始，共持續記錄患者6 d的惡心、嘔吐情況。惡心、嘔吐評價標準參考1989年歐洲臨床學術會議標準，其余觀察指標根據WHO的抗癌藥物毒性分度標準進行評估。

1.6 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件包進行數據分析，兩組患者的年齡比較采用t檢驗，TNM分期比較采用獨立樣本四格表資料的χ2檢驗。兩組患者化療藥物減量比較采用Fisher確切概率法，治療性用藥中，G-CSF劑量比較采用Mann-Whitney非參數檢驗，止嘔藥、護肝藥、成分輸血比較采用Fisher確切概率法。 P＜0.05 為差異有統計學意義；（1）觀察組與對照組的骨髓抑制相關觀察數據由0-IV度轉化為0～4分，將每程化療后第3天、第5天、第7天、第10天的數據累計相加進行統計；（2）兩組胃腸道反應相關數據由0～IV度轉化為0～4分，從化療前1天持續觀察6 d，將6 d的數據累計相加進行統計；（3）兩組肝損傷相關指標每療程僅觀察1次，直接轉化數據后進行統計；（4）實驗室檢測數據及惡心嘔吐情況數據屬正態分布，采用重復測量多因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。總膽紅素、堿性磷酸酶觀察數據均為0，無意義，不納入統計檢測。

高中物理教育中通過探究式的物理教學方式，能夠有效地指導學生從不同的角度，全面的尋找客觀現實沖突的共性.通過引導學生大腦進行豐富的想象，設計出實驗過程，促進學生的潛意識思維能力的發展和全面思維方式的培養.

2 結果

觀察組收集病例30例，對照組收集病例30例。對照組中1例患者不能耐受化療毒副作用，第2療程更改其他化療方案；1例患者出現疾病進展，第3療程更改其他化療方案。最后完成研究觀察組30例，對照組28例。

2.1 基線情況

兩組患者的年齡、臨床TNM分期，差異均無統計學意義(P＞0.05)。觀察組1人化療藥物減量（減量10%），對照組4人化療藥物減量（其中1人減量20%，3人減量10%），觀察組藥物減量發生率低于對照組發生率。見表1。

表1 兩組患者化療藥物減量情況 [例(%)]

觀察組與對照組化療后第1天至第10天所使用的G-CSF劑量，按療程分別累計相加，第1、2、3程化療觀察組使用的G-CSF劑量小于對照組使用的劑量(P＜0.05)。 見表 2。

表2 第1、2、3程治療性使用G-CSF情況 （μg）（等級平均值）

觀察組4人使用止嘔藥共7次，對照組9人使用止嘔藥共20次，對照組使用止吐藥的頻率較觀察組高（P＜0.05）。 見表 3。

觀察組3人使用護肝藥共3次，對照組2人使用護肝藥4次；對照組1人在第1程化療輸注紅細胞懸液共2.5U，觀察組無成分輸血，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者治療性使用止嘔藥情況 [例(%)]

2.2 療效觀察

丑時行TAC/TEC方案新輔助化療的療效觀察表明丑時化療的有效率為76.2%，高于普通時間化療的有效率 62.5%，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 毒副作用觀察

3個療程新輔助化療后，觀察組與對照組的4個觀察項目(惡心、嘔吐、白細胞、中性粒細胞)評分統計對比，觀察組4項整體評分均低于對照組(P＜0.05)；同時，在任意一個療程，觀察組4項評分均低于對照組(P＜0.05)。 見表 4。

表4 兩組化療后惡心、嘔吐、白細胞、中性粒細胞評分情況 （分，±s）

表4 兩組化療后惡心、嘔吐、白細胞、中性粒細胞評分情況 （分，±s）

注：與對照組比較，4 個觀察項目中，惡心評分 F=34.67，*P=0.00＜0.05;嘔吐評分 F=17.88，P=0.00＜0.05;白細胞評分 F=8.09，P=0.00＜0.05;中性粒細胞評分 F=7.44，P=0.00＜0.05。

項目 組別惡心嘔吐白細胞中性粒細胞觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組第1程化療3.56±2.08*7.47±2.60 0.36±0.56*1.88±1.12 5.38±2.09*6.99±2.32 5.43±1.85*8.55±2.31第2程化療3.12±2.08*5.40±3.35 0.16±0.48*1.07±1.53 6.42±2.01*7.46±1.77 6.78±1.98*7.65±3.15第3程化療2.95±1.61*6.47±3.39 0.21±0.45*1.20±1.88 5.63±2.53*8.27±1.76 4.93±2.92*6.58±3.13

通過兩組血紅蛋白、血小板、AST、ALT的評分對比，在任意一個療程，觀察組與對照組的評分情況均無明顯差異，總體亦無明顯差異。

在觀察組，除相關監測指標外，患者在過敏反應、心臟毒性及外周神經系統毒性、腎毒性等副作用方面，未發生影響生命安全事件，較對照組未增加不良事件的發生率。

3 討論

通過兩組患者的基線比較，可排除觀察組觀察指標優于對照組的干擾因素。

本研究中觀察組I-IV度惡心、嘔吐、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、血小板減少、轉氨酶升高發生率（%）分別為：78.52、17.78、75.56、77.22、75.56、8.89、6.67，FN 發生率為 9.80%，均較國際多中心大型臨床實驗的相關事件發生率低[5]。

在骨髓抑制、胃腸道毒性方面，丑時化療能減輕中性粒細胞及白細胞缺乏程度，能減輕惡心、嘔吐程度，且丑時化療組使用的欣粒生比普通化療組少。在肝臟毒性方面，兩組的轉氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶無明顯差異。

丑時新輔助化療的腫瘤緩解率高于日間普通化療，且能減輕化療的毒副作用，降低FN的發生率、不良事件發生率，未發生影響生命安全事件。丑時化療較普通化療不增加肝功能損害的風險，是安全可行的。

本研究通過在丑時應用TAC方案化療的方法，證明丑時化療能有效緩解化療導致的中性粒細胞及白細胞缺乏情況。丑時即凌晨1:00-3:00，有研究證明，骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細胞進入S期（DNA合成期）的低谷通常在0:00-4:00,而高峰期在12:00-16:00,其比例隨晝夜節律有50%以上的波動。有研究[7]將DNA合成作為參數,在正常組織中，口腔黏膜高峰為20:00,直腸黏膜高峰為07:00,骨髓為12:00-16:00或12:00-20:00。組織細胞的生長、代謝、分裂具有明顯的節律性[8]，丑時化療避開了骨髓增殖的高峰，減少化療藥物對造血干細胞的殺滅，相對而言，保護了骨髓造血功能。

此外，從藥物性質角度研究，Granda等通過對小鼠乳腺癌的研究發現，評估數個不同的多西紫杉醇使用劑量，最大耐受劑量出現在小鼠休息期，而最大毒性則出現在活動期，并且最大療效也出現在休息期。根據小鼠晝夜節律與人類相反的現象，推測乳腺癌患者使用紫杉醇的最佳時間應該在午夜休息期間[9]。同時也從生物鐘基因角度解釋丑時化療減輕骨髓抑制的可能機制[10]。

中醫認為化療所致的惡心嘔吐，多因藥毒為害。化療藥物為有毒峻烈之品，易耗氣傷血，損傷胃氣，致胃虛失和，胃氣上逆而惡心嘔吐。病因病機當為邪氣積聚日久，逐漸成有形實邪，損傷正氣，導致正氣不足，藥物毒邪乘虛侵犯脾胃，虛實夾雜，致使脾氣當升不升，胃氣應降不降，中焦運化失權、失司，遂見惡心、嘔吐[11]。

五臟六腑生理相關、病理聯系，肝主疏泄，當氣機調暢時，脾升胃降，平衡協調，納運正常；反之，木不疏土則肝脾不和、肝胃不和。化療導致脾胃虛弱，木克土，肝氣相對旺盛則克伐脾胃，擾亂氣機，以致惡心、嘔吐。此時在肝經氣血旺時（丑時）輸注化療藥物，藥毒耗傷肝經氣血，使肝氣與脾胃之氣達到病理平衡，從而減輕對脾胃之氣的影響，緩解惡心、嘔吐的程度。

目前，西醫認為化療所致惡心嘔吐的主要途徑有4條，包括化療藥物刺激后產生多種神經遞質，再刺激大腦特定反射中樞；或心理、精神因子、化療藥物直接刺激反射中樞，產生嘔吐。丑時化療時，患者處于睡眠狀態，精神放松，無明顯緊張情緒，減弱了對反射中樞的刺激，此外，此時血液在胃腸道分布較少，胃腸道細胞欠活躍，嗜鉻細胞釋放神經遞質減少，從而減輕惡心、嘔吐的發生[12]。

中醫藥是人類偉大的寶庫，除化療時間節點的探索，中藥和針灸等其他臨床方法也是緩解化療毒副作用的有效手段[13]。本研究觀察發現常規應用TAC方案化療時，I-IV度嘔吐發生率，I-IV度貧血、血小板缺乏發生率均較GeparTrio實驗[5]低，這可能與本研究的患者都有服用降氣止嘔、補血活血等中藥有關，將擇時服用中藥與擇時化療相結合，有望獲得更顯著的臨床療效，這些為以后的研究提供了更多的思路。

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（本文編輯 李 杰）

Study of Toxicities of TAC Choushi(1∶00-3∶00)Chemotherapy for Breast Cancer

HE Xiaolu1,XIE Dan2*
(1.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Zhuzhou,Hunan 412000,China;2.Department of Breast,the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou,Guangdong 510000,China)

Objective To evaluate the hematology and non hematologic toxicity and its safety of Choushi (1:00-3:00)chemotherapy through the comparison of Choushi chemotherapy and regular time chemotherapy.Methods The patients of breast cancer were randomly divided into two groups,30 cases in the observation group and 30 cases in the control group.The two groups were given three courses of TAC/TEC regimens.The observation group was given chemotherapy at Choushi(1:00-3:00),the control group was received chemotherapy at regular time (14:30-17:30).The safety and toxicities of Choushi chemotherapy was evaluated by monitoring the blood routine,hepatic and renal function,nausea,electrocardiogram of patients.Results In three TAC/TEC chemotherapy courses,the degree of nausea and vomiting in observation group was lower than the control group (P＜0.05).The hemoglobin,platelet,and aminotransferase (ALT,AST)between the two groups were not significantly different (P＞0.05).Besides monitoring indicators,there was no trend of accidents,such as allergic reactions,cardiac toxicity and the peripheral nervous system toxicity and renal toxicity.Conclusion Choushi chemotherapy is better than regular chemotherapy in reducing nausea and vomiting caused by neoadjuvant chemotherapy TAC/TEC.Choushi chemotherapy couldeffectively alleviate the side effects caused by neoadjuvant chemotherapy TAC/TEC,and this method is safe.

breast cancer;Choushi chemotherapy;TAC/TEC;toxic and side effects

R737.9

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.09.015

本文引用：何曉璐，謝 丹.乳腺癌TAC丑時化療對化療毒副作用影響的研究[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（9）：977-981.

2016-07-19

廣東省中醫藥管理局項目(2011B031700038)。

何曉璐,女,碩士,研究方向:乳腺癌化療及其毒副作用。

*謝 丹,女,博士,E-mail:xie-dan@21cn.com。