沙格列汀治療單用二甲雙胍治療血糖控制不佳2型糖尿病患者療效及安全性研究

梁輝團

[摘要] 目的 探索沙格列汀對二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳2型糖尿病患者的安全性及有效性。 方法 選擇2015年1月—2016年12月在該院內分泌科門診及住院的糖尿病患者252例。將入選患者按照1：1的比例隨機分配至沙格列汀組或者阿卡波糖組。兩組患者均繼續維持二甲雙胍治療，沙格列汀組患者在原降糖方案的基礎上加用沙格列汀片5 mg/d，1次/d；阿卡波糖組加用阿卡波糖50 mg，3次/d。隨訪觀察期24周。每4周隨訪1次。觀察兩組患者治療前后的FPG、2 hPG、HbA1c的變化，并記錄隨訪期間藥物相關不良事件發生情況。比較上述指標的在兩組的變化。結果 ①沙格列汀組與阿卡波糖組治療后FPG、2 hPG較該組治療前均有明顯降低（P<0.05） ；與阿卡波糖組治療后相比，沙格列汀組2 hPG顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）；②干預24周后，沙格列汀組與阿卡波糖組各組HbAlc均有降低（P<0.05）；與阿卡波糖組相比，沙格列汀組HbAlc下降幅度更大 （P<0.05） ；沙格列汀組HbA1c達標率為48.82%顯著高于阿卡波糖組的35.20%，差異有統計學意義（P<0.05）。③隨訪期間，阿卡波糖組胃腸道異常發生率高于沙格列汀組（16.80% vs 3.94%，P<0.05） ；沙格列汀組與阿卡波糖組的低血糖事件和因不良事件而終止者相比較差異無統計學意義（7.09% vs 6.40%、5.51% vs 4.80%，P>0.05）。 結論 對于二甲雙胍單藥治療血糖不達標的2型糖尿病患者，加用沙格列汀可有效降糖，提高糖化血紅蛋白達標率，且不增加低血糖和胃腸道反應風險。

[關鍵詞] 二肽基肽酶抑制劑；沙格列汀；2型糖尿病

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）05（b）-0103-03

[Abstracts] Objective This paper tries to assess the efficacy and safety of saxagliptin on patients with type 2 diabetes with inadequate glycemic control of metformin. Methods 252 patients with type 2 diabetes in this hospital from January 2015 to December 2016 were enrolled in the study. Patients were randomly assigned to the saxagliptin group and acarbose group at a 1： 1 ratio. The patients in the two groups were treated with metformin， and the patients in the saxagliptin group were treated with saxagliptin tablets 5 mg per day and one time a day. The acarbose group was treated with acarbose 50 mg， 3 times a day. Follow-up observation period lasted for 24 weeks， with one follow-up in every 4 weeks. The changes of FPG， 2 hPG and HbA1c before and after treatment were observed and the incidence of drug-related adverse events during the follow-up was recorded. The changes of the above indicators in the two groups were compared. Results ①The levels of FPG and 2 hPG in the saxagliptin group and acarbose group after treatment significantly decreased compared with that before the treatment （P<0.05）. the 2 hPG level of the saxagliptin group decreased more obviously than that of the acabose group after treatment （P<0.05）. ②After 24 weeks of intervention， the levels of HbA1c in the two groups were significantly decreased（P<0.05）， and that of the saxagliptin group decreased more than that of the acarbose group（P<0.05）， the HbA1c level of the saxagliptin group was 48.82%， significantly higher than the acarbose group of 35.20% and the difference was statistically significant （P<0.05）. ③During the follow-up period， the incidence of gastrointestinal abnormalities in the acarbose group was higher than that in the saxagliptin group （16.80% vs 3.94%， P<0.05）； There was no significant difference between the two groups in incidences of hypoglycemia and other adverse events （7.09% vs 6.40%， 5.51% vs 4.80%， P>0.05）. Conclusion For patients with type 2 diabetes of inadequately controlled with metformin， the application of saxagliptin can be effectively control the glucose， increase the glycosylated hemoglobin compliance rate， and will not increase the risk of hypoglycemia and gastrointestinal reactions.

[Key words] Dipeptidyl peptidase inhibitor； Saxagliptin； Type 2 diabetes

糖尿病對公共健康的整體負面影響巨大。最新一項持續7年中國慢病前瞻性研究公布[1]，在我國成年人中，糖尿病患病率高，與多種心血管和非血管疾病死亡率增加具有相關性。因此，需要有效策略來降低這一疾病造成的負擔。多項循證醫學證據表明，嚴格控制血糖糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c， HbA1c）控制在<7%，可顯著降低2型糖尿病患者發生微血管甚至大血管并發癥的患病風險。

二甲雙胍是目前多項指南推薦且廣泛使用的標準一線降糖藥。然而隨著糖尿病的病程進展，β細胞衰竭和胰島素抵抗增加，二甲雙胍單藥治療經常不能有效維持血糖目標。因此，需聯合其他降糖藥進行臨床干預。沙格列汀是目前一種新型的二肽基肽酶抑制劑（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i）。DPP4i通過抑制體內DPP4，增加并延長內源性胰高血糖素樣肽（glucagon-likepeptide1， GLP-1） 的活性而發揮降糖效用，且臨床已證實沙格列汀單藥治療可有效降低血糖[1]。該文將于2015年1月—2016年12月該院收治的126例在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，加用沙格列汀以觀察沙格列汀聯合二甲雙胍的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2016年12月在該院內分泌科門診及住院的糖尿病患者。納入標準：所有受試者符合1999年WHO糖尿病診斷標準及2型糖尿病分型標準；二甲雙胍藥物有效劑量（1 500～2 500 mg/d） 治療療程≥24周；7.0%0.05） ，具有可比性。該研究調查方案經南安市醫院倫理委員會審核通過。所有受試者自愿并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方案

試驗期間，兩組患者均繼續維持二甲雙胍治療，并由糖尿病專科護士進行糖尿病飲食運動的規范指導以及血糖儀的使用。在原降糖方案的基礎上，沙格列汀組患者加用沙格列汀片（批準文號H20110230） 5 mg/d，1次/d；阿卡波糖組加用阿卡波糖片（批準文號H1999 0205） 50 mg，3次/d。隨訪觀察期24周。每4周隨訪1次，用藥期間密切觀察藥物的不良反應。

1.3 評估指標

隨訪期為24周。治療前后檢測所有受試者的糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹血糖（fasting plasma glucose， FBG），餐后2 h血糖（2-hours postprandial blood glucose， 2 hPG）、體重指數（body mass index， BMI） 等指標。記錄隨訪期間發生低血糖事件以及胃腸道不良反應的例數。低血糖事件定義為糖尿病患者報告有低血糖某一典型癥狀且血糖水平<3.9 mmol/L。所有血生化指標均由南安市醫院檢驗科統一檢測。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示。計數資料采用[n（%）]進行統計描述。兩組計量資料比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖指標的比較

干預24周后，沙格列汀組與阿卡波糖組FPG、2 hPG較該組治療前均有降低，差異有統計學意義（t=1.87，2.05， P<0.05）；沙格列汀組治療后2 hPG較阿卡波糖組顯著下降，差異有統計學意義（t=2.61， P<0.05），見表1。

2.2 兩組HbAlc指標的比較

干預24周后，沙格列汀組與阿卡波糖組各組HbAlc均有降低，差異有統計學意義（t=2.11， P<0.05）；與阿卡波糖組相比，沙格列汀組AlC下降幅度更大，差異有統計學意義（t=2.59，P<0.05）；沙格列汀組HbAlc達標率為48.82%顯著高于阿卡波糖組的35.20%，差異有統計學意義（x2=4.79，P<0.05），見表1。

2.3 兩組安全性指標的比較

隨訪期間，阿卡波糖組胃腸道異常發生率高于沙格列汀組（16.80% vs 3.94%），差異有統計學意義（x2=11.27，P<0.05）；沙格列汀組與阿卡波糖組在低血糖事件和因不良事件而終止者（7.09% vs 6.40%；5.51% vs 4.80%）發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

英國糖尿病前瞻性研究[2]（UKPDS）結果顯示，2型糖尿病是一類進行性疾病，隨著糖尿病病程的延長，患者的胰島β細胞功能不斷下降，HbA1c水平會逐步增高。隨著治療時間的延長，單藥治療無法實現血糖長期控制。聯合治療方案有助于血糖的早期達標和長期穩定。2017年美國糖尿病協會（ADA） 推薦在單藥二甲雙胍控制HbA1c 3個月未達標者，開始兩藥聯合治療。糖苷酶抑制劑為傳統降糖藥，但其胃腸道反應較為明顯。DPP-4i是一類新型口服降糖藥，該研究通過沙格列汀聯合二甲雙胍降糖對HbA1c控制不達標的T2DM患者進行干預以評估臨床效用。該研究對療效數據分析顯示，單用二甲雙胍治療HbA1c未達標的人群，聯合沙格列汀5 mg/d可明顯降低HbA1c、FPG和2 hPG水平。與阿卡波糖組相比，沙格列汀組更有效降低HbA1c和2hPG。同時，經24周干預治療后，沙格列汀組HbA1c達標率增加近一倍。顯示沙格列汀聯合二甲雙胍可有效改善血糖、HbA1c，并增加HbA1c的達標率。其機制是沙格列汀通過抑制體內DPP4活性而減少內源性GLP-1的降解，改善β細胞功能和抑制胰高血糖素而發揮降糖作用[3]。二甲雙胍通過抑制肝糖異生、改善胰島素抵抗、降低GLP-1失活率、抑制DPP4i活性而降糖[4]。因此，二甲雙胍與DPP4i機制互補，協同降糖。

藥物安全性數據觀察發現，與阿卡波糖組比較，沙格列汀的低血糖事件和不良事件終止試驗者發生率相比較無差異，但胃腸道反應率顯著低于阿卡波糖。該組研究顯示，沙格列汀治療糖尿病具有良好的安全性及耐受性。最近的有關DPP4i安全性研究亦顯示DPP4i具有良好的耐受性，比如胃腸道反應，流感樣癥狀和皮膚反應[3-5]。與其他口服降糖藥比較，低血糖風險并未增加[6]。由于阿卡波糖增加了碳水化合物在結腸中的發酵，故更易引起腹鳴、腹脹、腹瀉等。

綜上所述，對于二甲雙胍單藥治療血糖不達標的T2DM患者，加用沙格列汀可以安全、有效降糖，提高血糖達標率，且不增加低血糖和胃腸道不良反應的風險。因此，沙格列汀可作為對于二甲雙胍單藥治療血糖未達標的T2DM患者有效聯合用藥選擇之一。

[參考文獻]

[1] Bragg F， Holmes MV， Iona A， et al. China Kadoorie Biobank Collaborative Group.Association Between Diabetes and Cause-Specific Mortality in Rural and Urban Areas of China[J].JAMA，2017，317（3）：280-289.

[2] Rizzo MR， Barbieri M， Marfella R， et al. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes： role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition[J]. Diabetes Care，2012， 35（10）：2076-2082.

[3] Gaede P， Lund-Andersen H， Parving HH， et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes[J].N Engl J Med， 2008，358（6）：580-591.

[4] Deacon CF， Holst JJ. Saxagliptin： a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].Advances in Therapy，2009，26（5）：488-499.

[5] Miller SA， St Onge EL. Sitagliptin： a dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].Annals of Pharmacotherapy，2006，40（7-8）：1336-1343.

[6] Monami M， Iacomelli I， Marchionni N，et al. Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes： a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Nutrition， Metabolism and Cardiovascular Diseases，2010，20（4）：224-235.

（收稿日期：2017-02-06）