呼出氣一氧化氮濃度評價慢性阻塞性肺疾病嚴重程度的研究

袁偉鋒 胡玉潔

呼出氣一氧化氮濃度評價慢性阻塞性肺疾病嚴重程度的研究

袁偉鋒1胡玉潔2

目的探討呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測在協助評價慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)嚴重程度的臨床價值。方法納入AECOPD患者，分別檢測患者就診與治療后達穩定期的FeNO濃度，并以FeNO濃度閾值25ppb為界，分為正常組與異常組，同時收集患者外周血進行白細胞/中性粒細胞計數、動脈血氣分析，并進行BODE評分，分析FeNO與慢阻肺炎癥水平、動脈血氣水平、慢阻肺患者活動能力的相關性。結果慢阻肺病情急性加重患者的FeNO濃度顯著高于慢阻肺穩定期患者。在急性加重期患者，FeNO異常組患者白細胞、中性粒細胞計數均高于FeNO正常組，FeNO異常組患者動脈血氧分壓低于FeNO正常組；在穩定期患者，FeNO正常組患者BODE評分低于FeNO異常組。結論AECOPD患者氣道內FeNO濃度增高可能與慢阻肺患者肺組織內炎癥反應明顯增強有關，并且FeNO濃度下降與慢阻肺患者病情穩定或趨向好轉相關。

慢性阻塞性肺疾病；呼出氣一氧化氮

呼出氣一氧化氮(FeNO)濃度測定是一種無創的、重復性好的檢測氣道炎癥的技術方法，FeNO濃度與特異性反應、支氣管高反應性、支氣管舒張的可逆性密切相關，通過FeNO檢測評價支氣管哮喘嚴重程度與判斷治療效果已得到廣泛的應用[1-4]。

與支氣管哮喘類似，慢性阻塞性肺疾病的本質是氣道慢性炎癥。雖然肺通氣功能檢查是診斷慢阻肺與判斷慢阻肺嚴重程度的標準，但急性加重患者往往因為嚴重的呼吸困難癥狀而無法完成肺通氣功能檢測。由于FeNO檢測不必“用力呼氣”，因此急性加重期(AECOPD)的患者也能輕松完成FeNO檢測。目前通過FeNO濃度反映慢阻肺患者病情嚴重程度與判斷療效的研究仍然較少，因此本研究擬納入AECOPD患者，檢測患者治療前后的FeNO濃度，分析FeNO濃度與慢阻肺嚴重程度的相關性，并繼續隨訪患者達穩定期后的FeNO濃度與活動能力的相關性。

資料與方法

一、研究對象

納入2014年6月至2015年12月就診于廣州解放軍第458醫院呼吸內科的AECOPD患者120人，其中男性72名，女性48名，平均年齡為(65±6.2)歲。所有研究對象均符合慢阻肺診斷及急性加重標準。排除標準：有明顯過敏史或確診合并支氣管哮喘的患者，近期使用糖皮質激素者，所有入選患者均未吸煙或已經戒煙6個月以上。

二、研究方法

所有患者在入院24h內，即急性加重期進行氣道FeNO檢測，在出院3月，并符合穩定期標準時，再次進行氣道FeNO檢測，比較急性加重期與穩定期FeNO濃度差異。此外，對所有慢阻肺患者在急性加重期或穩定期根據FeNO濃度(閾值25ppb為界)分為FeNO正常組與FeNO異常組，留取外周靜脈血進行白細胞、中性粒細胞計數測定和外周動脈血血氣分析；該部分患者在出院3月，并符合穩定期標準時，再次進行氣道FeNO檢測，留取外周靜脈血進行白細胞、中性粒細胞計數測定和外周動脈血血氣分析，另進行BODE評分。FeNO濃度采用瑞典尼爾斯(Niox)第3代呼出氣一氧化氮測定系統進行檢測。動脈血血氣分析采用羅氏cobas b 123 POC system進行檢測。

三、統計學處理

結 果

一、慢阻肺治療前后的FeNO濃度差異

慢阻肺患者入院時FeNO濃度顯著高于與出院時的FeNO濃度，二者差異常具統計學意義(P<0.05)。穩定期患者FeNO濃度顯著低于非穩定期患者的FeNO濃度，二者差異具統計學意義，P<0.05，(見表1)。

表1 慢阻肺急性加重期與穩定期的FeNO濃度比較

二、FeNO濃度與炎癥反應程度的相關性

對于AECOPD患者，FeNO濃度異常者外周血白細胞及中性粒細胞計數高于FeNO濃度正常者，差異具統計學意義(P<0.05)。對于AECOPD患者，FeNO濃度異常者外周血白細胞及中性粒細胞計數高于FeNO濃度正常者，差異具統計學意義，P<0.05，(見表2)。

三、FeNO濃度與呼吸功能的相關性

對于AECOPD患者，FeNO濃度異常者動脈血氧分壓低于FeNO濃度正常者，動脈血二氧化碳分壓高于FeNO濃度正常者，差異具統計學意義(P<0.05)。對于慢阻肺穩定期患者，FeNO濃度異常者與FeNO濃度正常者動脈血氧分壓與二氧化碳分壓無顯著性差異，(見表2)。

四、FeNO濃度與活動功能的相關性

對于慢阻肺穩定期患者，FeNO濃度異常者BODE評分高于FeNO濃度正常者，差異具統計學意義P<0.05(見表2)。

表2 不同FeNO濃度與慢阻肺患者炎癥水平、BODE評分的關系

結 論

慢性阻塞性肺疾病是由于機體對有害氣體或顆粒的慢性炎癥反應所導致的以小氣道病變為主，伴隨肺實質結構及功能破壞為特征的疾病，其本質是氣道的慢性炎癥。2016年GOLD更新版中首次明確提出，全身糖皮質激素治療慢阻肺急性加重期可改善癥狀、肺功能，降低治療失敗率及縮短住院時間。因此，檢測氣道炎癥水平是準確評估慢阻肺嚴重程度的有效手段[5]。

目前已有多種方法檢測氣道炎癥水平，如誘導痰檢測細胞分類與計數、纖維支氣管鏡檢查、氣管-支氣管灌洗，以及近年開始廣泛應用的FeNO濃度檢測。對于慢阻肺患者，進行誘導痰檢查易導致呼吸困難癥狀加重，尤其對于FEV1小于1L的慢阻肺患者[6]；在慢阻肺患者急性加重期，因患者存在缺氧狀態，也不宜進行支氣管鏡檢查。而FeNO檢測可較準確地反映氣道炎癥,快速、無創、簡單、方便、特異、敏感，重復性好,對呼吸系統疾病的診斷、治療及預后評估均有重要臨床意義[3]。

FeNO由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的催化產生，可由多種細胞合成并釋放，在肺部炎性病變時，誘導iNOS產生，增加了各種炎癥信號如炎癥前細胞因子的反應性，導致FeNO增多[7]。有研究證實，在腫瘤壞死因子誘導的小鼠急性肺損傷模型中，小鼠血清白介素-2等炎癥指標明顯增高，且伴隨著肺組織上皮細胞內NADPH氧化酶家族、NO、一氧化氮合酶表達增加，提示急性肺損傷小鼠肺組織內NO合成增加可能與炎癥反應誘導的氧化應激增強密切相關[3]。由于慢阻肺的本質是氣道的慢性炎癥，因此可以通過FeNO濃度反映氣道炎癥水平，通過FeNO濃度改變評估慢阻肺的治療效果。

本研究結果表明，慢阻肺患者急性加重期與穩定期存在明顯的FeNO濃度差異，在慢阻肺患者恢復至病情穩后，FeNO濃度明顯下降，證實FeNO濃度能反映慢阻肺患者病情。后續我們進一步證實了慢阻肺患者病情好轉，伴隨FeNO濃度下降，是慢阻肺患者氣道炎癥水平下降的結果。我們檢測了FeNO濃度正常與異常增高的慢阻肺患者相關指標，發現在AECOPD，FeNO濃度增高與血白細胞計數、中性粒細胞計數、動脈血二氧化碳濃度正相關，與動脈血氧分壓負相關，證實炎癥水平增高導致FeNO濃度增高，并影響肺換氣功能，易出現II型呼吸衰竭。而在慢阻肺穩定期，無論FeNO濃度正常與否，血白細胞、中性粒細胞、動脈血二氧化碳、氧分壓無明顯差別，因此在慢阻肺穩定期通過檢測FeNO并不能反映炎癥水平。我們分析FeNO并不能反映慢阻肺穩定期患者炎癥水平，可能與慢阻肺穩定期FeNO濃度異常的個體數目較少有關(29人)。通過有效的治療，FeNO濃度異常的人數由60%(72/120)下降至24.2%(29/120)，且慢阻肺穩定期患者FeNO濃度低于AECOPD患者，說明FeNO濃度在整體水平仍與慢阻肺患者炎癥水平有關。此外，BODE評分在FeNO濃度正的慢阻肺患者更低，說明較低FeNO濃度的慢阻肺患者生活質量更高。

綜上所述，慢阻肺的病情嚴重程度與炎癥水平相關，FeNO是氣道炎癥水平的標志物，檢測FeNO簡單易行，耐受性好，并能有效反映慢阻肺患者炎癥水平，并與慢阻肺穩定期患者活動耐量有關，說明使用FeNO濃度檢測可作為評估慢阻肺嚴重程度、預測患者治療后活動水平恢復的指標。

[1] 魏雪梅,王建,楊曉紅.呼出氣一氧化氮檢測與哮喘控制測試的相關性研究[J].臨床肺科雜志,2012,17(10):1808-1809.

[2] 祝筱姬,孟曉.呼出氣一氧化氮與支氣管哮喘[J].臨床肺科雜志,2014,19(7):1318-1320.

[3] 趙麗敏.呼出氣一氧化氮檢測及臨床意義[J].中華實用診斷與治療雜志,2011,25(5):422-423.

[4] Zietkowski Z,Bodzenta-Lukazyk A,Tomasiak MM,et al.Comparison of exhaled nitric oxide measurement with conventional tests in steroidnaive asthma patients[J].J Invertig Allergol Clin Immunol,2006,16(4):239-246.

[5] The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis, management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2015)[EB/OL]. http://www.goldcopd.org/Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

[6] 趙瑩,孔靈菲.誘導痰檢測技術及其臨床應用[J].中國實用內科雜志,2007,27(13):1070-1071.

[7] Guida G,Culla B,Scirelli T,et al.Exhaled nitric oxide and nitric oxide synthase expression in Hodgkin's disease[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2009,22(4):1027-1034.

EfficacyofFeNOinseverityestimatingofchronicobstructivepulmonarydisease

YUANWei-feng,HUYu-jie

GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommand,Guangzhou,Guangdong510010,China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of FeNO in severity estimating of COPD.MethodsThe level of FeNO in AECOPD patients was detected at acute exacerbation and stable phase. All patients were divided into the normal group and the abnormal group according to the concentration of FeNO 25ppb. WBC and neutrophilic granulocyte were detected, and arterial blood gas analysis was given BODE score.ResultsThe level of FeNO in acute exacerbation phase was higher than that in stable phase. In AECOPD patients, WBC and neutrophilic granulocyte count were higher in the abnormal group than that in the normal group, while arterial partial pressure of oxygen was lower in the abnormal group than that in the normal group. In stationary phase of COPD patients, BODE score was lower in the normal group than that in the abnormal group.ConclusionThe increase of FeNO concentration may be related with the inflammation exacerbation in lung of COPD patients. FeNO concentration decrease indicates the improvement of patient's condition.

chronic obstructive pulmonary disease; FeNO

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.003

廣東省醫學科學技術研究基金項目(No A2016305)

1. 510010 廣東 廣州，廣州軍區廣州總醫院呼吸內科 2. 510062 廣東 廣州，中國人民解放軍第四五八醫院

胡玉潔，E-mail：2653939786@qq.com

2017-02-16]