哮喘-慢阻肺重疊綜合征與肺栓塞發生風險的相關性研究

李庭輝 陳宏

哮喘-慢阻肺重疊綜合征與肺栓塞發生風險的相關性研究

李庭輝 陳宏

在2014年，哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS)被全球哮喘防治創議(GINA)和慢阻肺全球防治創議(GOLD)提出。這一概念的提出基于對大量文獻和共識的詳細解讀。哮喘是一種引起氣道狹窄的急性炎癥性狀態，可以引起呼吸困難、咳嗽及胸悶[1-2]。哮喘十分常見，盡管它的患病率隨著地區的不同發生著明顯變化，從1%-18% 不等[3-4]。2010-2011年，一個在中國跨越了8個省份的近期的流行病學調查研究分析預計，在14歲以上的人群中，哮喘的患病率為1.24%[5]。然而，這一數據在過去的20年間顯著上升。GOLD 2017將慢阻肺定義為一種常見的、可以預防和治療的疾病。慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 主要是由于顯著暴露于有毒顆粒或氣體導致氣道和/或肺泡異常，典型的臨床表現為持續性呼吸系統癥狀和氣流受限。有證據顯示慢阻肺的患病率也在發生明顯上升[6]。近期的一項提取了80項研究的調查發現，隨著國家、人群、診斷和分類慢阻肺方法的不同，慢阻肺的患病率從0.2%到37%不等[6]。在中國，一項以人口為基礎的大規模流行病學研究顯示，40歲及以上人群中慢阻肺的患病率預計為8.2%[7]。目前為止，關于ACOS的定義在全球范圍內都是非常模糊的: 首先，是以持續性氣流受限為特征；其次，ACOS同時具備哮喘和慢阻肺的特征，也就是說對于同一患者，有哮喘和慢阻肺同時并存才可以診斷為ACOS。因此,ACOS的診斷基于識別其與哮喘和慢阻肺共有的特征。ACOS的患病率在阻塞性氣道疾病患者中為 15%-20%[9]，且隨著年齡的增高而上升。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是以各種栓子阻塞肺動脈系統為其發病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞的最常見類型，占肺栓塞中的絕大多數，通常所稱肺栓塞即指PTE。肺栓塞是一種威脅生命的疾病[10]，根據最近的報道顯示其發病率有所上升[11]。西方國家總人群肺栓塞年發生率約為0.5‰，其死因順位在全部死因的第三位,僅次于腫瘤和心肌梗死。在國內,阜外醫院連續例尸檢資料證實肺段以上的肺栓塞占心血管疾病的11%,肺栓塞占肺血管病第一位。

有研究顯示，ACOS與肺栓塞發生的風險性增加相關，尤其是頻繁急性加重的患者，即使是在年輕成年患者或是沒有合并癥的患者中[12]。這個結果來源于ACOS疾病本身及其合并癥對肺的病理生理或/和炎癥的直接作用，以及大劑量激素治療對血栓前狀態的影響。因此，雖然ACOS和肺栓塞代表不同的疾病，但是這些重要的慢性疾病可能存在密切的聯系。認識影響ACOS和/或肺栓塞發展的風險因素，提高對肺栓塞在ACOS中的發生的診斷意識是具有重要臨床意義的，現就ACOS與肺栓塞發生風險相關因素的研究進展作一綜述如下。

ACOS的發病機制

PTE血栓形成的機制

PTE發生、發展的病理生理機制十分復雜。各種作用機制間的相互影響，使PTE病理生理機制繁復,甚至出現難以解釋的表現的原因所在。魏爾嘯三要素( Virchow’striad)，即高凝狀態、血流淤滯和血管壁損傷決定了PTE的危險因素，其中血管因素尤為重要。血管由內層(內皮細胞和內皮下基底膜)、中層(平滑肌細胞及其間質)和外層(成纖維細胞及其間質)構成,其中內皮細胞并非單純的血管內襯,大量研究證實血管內皮是一個動力器官，它可以通過膜受體感知血流動力學和血源性信號的變化，合成并分泌多種生物活性物質，對于抗血栓形成具有重要作用。它分泌的前列環素(PGI2)和一氧化氮(NO)具有舒張血管、抑制血小板黏附、抑制血管平滑肌細胞增生的功能[20]；內皮細胞釋放的組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)可使纖溶酶原轉變為纖溶酶溶解纖維蛋白(原),在內皮細胞受損傷或激惹時表達組織因子從而啟動凝血過程；內皮細胞合成釋放血管性血友病因子(vWF),內皮下基底膜有與vWF的結合位點,基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集,激活的血小板為凝血過程提供了反應平臺；同時在一些個體中有先天性或獲得性的超大分子的vWF，其在高切應力作用下,可直接激活血小板和改變血小板膜糖蛋白并引起血小板粘附[21]。由此可見，血管內皮損傷與血栓形成具有極其密切的關系。

ACOS對PE發生風險的影響

重疊綜合征引起的低氧血癥是誘發血管內皮損傷的重要機制，其通過氧化應激作用、細胞因子、炎性介質的介導作用、血管因素等多種機制造成低氧血癥，目前研究認為，缺氧主要通過刺激蛋白激酶B途徑使胞內缺氧誘導因子1(hypoxia-induciblefactors 1,HIF-1)水平升高并在胞核內濃聚,整合到具體的DNA序列目標基因中[22],從而增強缺氧誘導基因轉錄,造成細胞損害。血管內皮細胞的損傷減少了內皮一氧化氮的激活[23]，進而導致纖溶酶原激活物抑制劑-1、vWF的水平上升[24]；同時，ACOS造成的慢性缺氧還可導致肺血管收縮并產生缺氧性肺動脈高壓(hy-poxic pulmonary hypertension,HPH),這一重要改變促使肺循環的重建，主要的肺血管重構及血管收縮可能導致原位血栓形成[25]；這些聯合因素在哮喘和慢阻肺急性發作期主要導致不伴有深靜脈血栓形成的PE發生[26]；這就支持了哮喘和慢阻肺伴低氧血癥是PE發生的關鍵因素的說法[27]。

ACOS合并癥對PE發生風險的影響

ACOS的合并癥包括房顫、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、心力衰竭、下肢骨折、肺心病和惡性腫瘤等，這些嚴重合并癥對肺栓塞的發生發展同樣具有重要作用，它們為肺栓塞危險因素的具備提供了重要條件。在Kumbhare S et al.的研究中[28]，將ACOS組和單純疾病組(單純哮喘組或單純慢阻肺組)進行了比較。與單純慢阻肺組相比，ACOS組更易存在至少1種合并癥(例如糖尿病、高血壓、惡性腫瘤等)、更頻繁的急診訪問/住院治療和急性呼吸事件，這些均是PE的誘發因素。先前對于住院風險影響因素的研究顯示，例如肺癌[29]及肺心病[30]等合并癥與ACOS組群的1年全因住院治療風險相關性最高，同時，這兩個因素也與PE的發生相關[31]。研究顯示，在合并癥方面，PE的相對發病率指數(incidence rate ratio，IRR)在ACOS組不同種類合并癥中均高于非ACOS組，ACOS組是單純疾病組發展為PE風險的2倍[12]。

類固醇對PE發生風險的影響

抗炎藥，尤其是吸入糖皮質激素，是支氣管哮喘或AECOPD治療的主要用藥，ACOS也是一種需經常使用吸入糖皮質激素治療的系統性炎癥性疾病。ACOS可分為2種表型，分別是Th2高嗜酸性粒細胞為主型和Th2低中性粒細胞為主型[32]。當嗜酸性粒細胞為主型對類固醇應答良好時，低氧血癥可能減輕[33]，因此會降低高凝狀態風險[34]。相似的，在Wedzicha的報告中，血液中嗜酸性粒細胞數量越高，由吸入糖皮質激素引起的急性發作降低的程度越大。這項發現可能揭示AECOPD患者血液中嗜酸性粒細胞計數可以指導急性發作期口服激素的使用[35]。此外，根據Chen et al研究，慢阻肺患者高劑量的吸入糖皮質激素可以提高肺功能，減少急性發作的次數，促進癥狀的緩解，從而降低低氧血癥的風險[36]。這些發現可能解釋在ACOS組中使用類固醇者比不使用者具有更低PE發生風險的原因。

然而類固醇誘導高凝狀態已經被報道數年，內源性皮質醇過量與血栓栓塞風險有關，但這種相關性是否適用于外源性糖皮質激素仍不確定。類固醇可誘導血栓前狀態，在不考慮劑量的情況下，使用類固醇的患者發生PE的風險可能更高，尤其是在使用的第一個月[37]。為了驗證外源性糖皮質激素使用與血栓栓塞間的關系，Yeh及其團隊進行了一項研究，該研究發現糖皮質激素使用者血栓栓塞的風險增加[12]。結果同樣適用于吸入性糖皮質激素和腸道起作用糖皮質激素。因此，在避免發生PE過程中，對于ACOS組中易發生PE的患者，適宜的類固醇劑量以及適當縮短類固醇的使用時長，對降低PE發生風險具有關鍵性作用。

小 結

通過分析當前有關ACOS和PE之間相互作用的文獻，證實了兩者之間復雜的關系。哮喘和慢阻肺伴低氧血癥是PE發生的重要因素之一；同時，合并癥如高血壓,糖尿病和惡性腫瘤這些與動脈粥樣硬化相關的靜脈和動脈疾病，也可能在PE的發生中發揮作用；此外，適宜的類固醇劑量和適當縮短類固醇的使用期對降低PE發生風險具有關鍵作用。綜合這些因素，證實了ACOS及其相關因素對PE的發生具有重要影響。這些項研究應該為臨床醫生敲響警鐘，意識到ACOS與PE發生發展的相關性。雖然有證據表明ACOS和PE之間具有復雜的相互作用，但仍需要更多的研究，以便更進一步地了解這些關系及其可能的意義。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.043

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陳宏，E-mail:chenhong744563@aliyun.com

2017-03-21]