奧氮平在乳腺癌新輔助化療中的止吐療效分析

田瑞華　鄭宗柱　陳祥明　李寶江

[摘要] 目的 觀察奧氮平在乳腺癌新輔助化療中的止吐療效。 方法 方便選取2014年9月—2016年4月該院采用CET新輔助化療的乳腺癌患者100例，隨機(jī)分為兩組，各50例。兩組均帕洛諾司瓊、地塞米松止吐，觀察組同時(shí)加用奧氮平止吐。比較兩組控制急性和延遲性惡心、嘔吐的療效、不良反應(yīng)，及化療前后的體重變化。結(jié)果 觀察組急性、延遲性惡心、嘔吐控制有效率分別為92%，76%，均高于對(duì)照組的74%，54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組體重變化有效率32%，比對(duì)照組有效率22%高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)均較輕微。結(jié)論 奧氮平提高了乳腺癌新輔助化療止吐療效。

[關(guān)鍵詞] 奧氮平；乳腺癌；新輔助化療；止吐

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）08（a）-0118-03

[Abstracts] Objective This paper tries to explore the antiemetic efficacy of olanzapine in breast cancer neoadjuvant chemotherapy. Methods 100 breast cancer patients from September 2014 to April 2016 received CET neoadjuvant chemotherapy were convenient selected and randomly divided into two groups with 50 cases in each group. The two groups were all given palonosetron and dexamethasone， and the observation group was combined with olanzapine simultaneously， to prevent nausea and vomiting. The remission effect and adverse reactions of the two groups in the control of acute and delayed nausea and vomiting， and the changes of body weight before and after chemotherapy were compared. Results In acute and delay nausea and vomiting period， the remission rate in the observation group were 92% and 76%， obviously higher than that in control group of 74% and 54%， the differences were statistically significant （P<0.05）. The weight change rate of the observation group was 32%， higher than that of the control group of 22%， but the difference was no statistically significant （P>0.05）. The adverse reactions of the two groups were few. Conclusion Antiemetic therapy containing olanzapine can increase the antiemetic efficacy in breast cancer neoadjuvant chemotherapy.

[Key words] Olanzapine； Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Antiemetic

乳腺癌已成為我國(guó)女性發(fā)病第一位的惡性腫瘤，發(fā)病率并逐年上升。目前新輔助化療已成為局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和可手術(shù)切除乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一。但化療所致的惡心、嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）等消化道反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也是導(dǎo)致患者恐懼化療、依從性降低的主要因素之一[1]，甚至延誤手術(shù)治療。2014版中國(guó)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南推薦：高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，三聯(lián)止吐方案：5-HT3受體拮抗劑、地塞米松聯(lián)合NK-1受體拮抗劑（阿瑞吡坦等）作為目前化療止吐的一線治療方案[2]。但NK-1受體拮抗劑在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短，價(jià)格昂貴，在應(yīng)用中受到限制。因此，臨床上急需探討一種高效、低毒、經(jīng)濟(jì)適用的止吐方案。方便收集該院2014年9月—2016年4月新輔助化療的乳腺癌患者100例，并觀察奧氮平聯(lián)合止吐療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院腫瘤內(nèi)一科、乳腺外科經(jīng)穿刺活檢病理首診為浸潤(rùn)性乳腺癌的患者100例，ⅡB期-ⅢC期患者。患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。患者均為女性，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，病理Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)50例，Ⅲ級(jí)32例，左側(cè)54例，右側(cè)46例。年齡31～70歲，中位年齡50歲，ECOG評(píng)分0～1分。并排除了妊娠期婦女，窄角性青光眼，消化道梗阻、精神病、嚴(yán)重的糖尿病史者；化療前無惡心嘔吐癥狀。化療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均基本正常。兩組患者年齡、體能評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 新輔助化療方案 CET方案

環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H22022234） 500 mg/m2靜脈推注d1+表柔比星（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496）100 mg/m2靜脈滴注d1+多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543）75 mg/m2靜脈滴注d1，治療3周。

1.3 止吐方案

兩組均化療前1 d開始口服地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469），1次/d，10 mg/次，連服3 d；化療前30 min鹽酸帕洛諾司瓊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080227）0.25 mg靜脈小壺內(nèi)沖入。觀察組并化療前1 d開始奧氮平10 mg （規(guī)格：5 mg×14片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052688），睡前口服，連服3 d。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察患者化療后急性（0～24 h）、延遲性（2～7 d）惡心、嘔吐控制情況。同時(shí)觀察不良反應(yīng)。測(cè)量并記錄化療前，及下一周期化療前（第21天）患者的體重。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解（CR）無惡心、嘔吐；部分緩解（PR）：惡心1～4次/24 h，嘔吐1～2次/24 h；輕度緩解（MR）：惡心5～12次/24 h，嘔吐3～5次/24 h；無效（NC）：惡心>12次/24 h，嘔吐>5次/24 h。有效率（RR）：（完全緩解+部分緩解）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.5.2 體重評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)改善 體重增加大于1 kg；穩(wěn)定：體重增加或減少≤1 kg；降低：體重減少>1 kg。有效率：改善人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組止吐方案的效果比較

觀察組急性期止吐有效率92%（46/50）高于對(duì)照組74%（37/50），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。觀察組延遲期止吐有效率76%（38/50）高于對(duì)照組54%（27/50），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組化療前后體重變化

觀察組改善16例，穩(wěn)定26例，降低8例，有效率為32%；對(duì)照組改善11例，穩(wěn)定24例，降低15例，有效率為22%；觀察組比對(duì)照組有效率高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.27，P>0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)均為Ⅰ級(jí)，嗜睡2例，頭暈2例，便秘3例，口干1例，外周水腫1例。

3 討論

乳腺癌是一種全身性的疾病，90%以上的病人需要化療。CET方案是目前臨床上常用的新輔助化療方案，其中的表柔比星、環(huán)磷酰胺均為高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物，如不預(yù)防止吐處理，惡心、嘔吐的發(fā)生率可達(dá)90%以上。CINV可被分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性和難治性5種。以前兩種最為常見，急性CINV是指發(fā)生于給藥24 h內(nèi)的惡心嘔吐，延遲性CINV是指發(fā)生于給藥24 h之后的惡心嘔吐。CINV發(fā)生機(jī)理復(fù)雜，尚未完全明確，而且不同階段，不同類型的嘔吐反應(yīng)中，發(fā)揮作用的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體是不同的。目前研究認(rèn)為CINV發(fā)生機(jī)制除了主要與5-HT受體有關(guān)，也與多巴胺受體、組胺受體、膽堿能受體及NK-1受體有關(guān)。

第一代5-HT3受體拮抗劑對(duì)預(yù)防化療所致急性惡心、嘔吐反應(yīng)效果顯著，但其預(yù)防延遲性反應(yīng)的完全緩解率僅44%～55%。帕洛諾司瓊為第二代5-HT3受體拮抗劑，與第一代藥物比較，具有體內(nèi)代謝半衰期長(zhǎng)，與5-HT3受體親和力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，故止吐效果更好。并且國(guó)外報(bào)道帕洛諾司瓊對(duì)于延遲性惡心嘔吐的預(yù)防作用明顯強(qiáng)于其他5-HT3受體抗拮劑[3]。故此，帕洛諾司瓊成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)防治延遲性CINV的唯一5-HT3受體拮抗劑。地塞米松是長(zhǎng)效的腎上腺皮質(zhì)激素，具有抑制體內(nèi)5-HT3、緩激肽和前列腺素釋放的作用，從而抑制了惡心嘔吐。另一方面地塞米松可以促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放，使患者情緒樂觀，并增進(jìn)食欲。二者聯(lián)合使80%以上的急性CINV得到有效控制，但對(duì)延遲性CINV的控制仍不理想。奧氮平是一種抗精神病藥物，目前廣泛應(yīng)用于精神科臨床患者。奧氮平能夠阻斷多巴胺、5-HT3受體及腎上腺素受體，兒茶酚胺類、乙酰膽堿和毒蕈堿受體、組胺H1受體[4]，奧氮平作用機(jī)制與止嘔作用機(jī)制重疊，為其用于CINV的治療提供依據(jù)。早在2003年，Passik等[5]就報(bào)道奧氮平能減輕CINV，Passik及Navari等經(jīng)過一期、二期及三期臨床實(shí)驗(yàn)，逐漸確立奧氮平輔助止吐的地位，并發(fā)現(xiàn)對(duì)于延遲性嘔吐效果更好。并且最近研究又發(fā)現(xiàn)奧氮平對(duì)爆發(fā)性惡心嘔吐也有效[6]。2007年NCCN開始推薦使用奧氮平治療CINV。2011年一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，比較阿瑞吡坦和奧氮平預(yù)防CINV療效，顯示對(duì)急性性、延遲性的嘔吐完全緩解率及急性無惡心率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧氮平組的延遲性無惡心率顯著優(yōu)于阿瑞吡坦組（69% vs 38%，P<0.01），未出現(xiàn)與奧氮平相關(guān)的3/4級(jí)不良反應(yīng)[7]。多項(xiàng)研究證實(shí)，含奧氮平的止吐方案比沒有的更能有效控制CINV[8]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)也先后有報(bào)道奧氮平在化療中的作用[9]。該研究顯示：奧氮平組控制急性及延遲性CINV有效率分別為92%，76%，均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與相關(guān)的臨床報(bào)道相似。分析可能的原因：①奧氮平能與體內(nèi)多種嘔吐相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，多種機(jī)制的聯(lián)合可提高止嘔療效；②抗焦慮的作用：腫瘤患者伴焦慮、抑郁、睡眠障礙的比例很高，另外使用地塞米松的患者往往并發(fā)睡眠障礙，而奧氮平的抗焦慮、嗜睡副作用恰恰改善了焦慮、睡眠、抑郁狀況，致止嘔療效提高；③在精神科用藥中，奧氮平有增加食欲、體重的副反應(yīng)，而對(duì)于腫瘤患者，卻成為優(yōu)勢(shì)，提高了患者生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者服用奧氮平 2個(gè)月后食欲增加明顯，29.6%的患者出現(xiàn)早期體重增加（>7%）[10]。該研究顯示用藥前后體重觀察組較對(duì)照組有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與奧氮平用藥時(shí)間短、樣本量小、觀察時(shí)間等因素有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究觀察。奧氮平在精神病患者中長(zhǎng)期使用的安全性已經(jīng)得到肯定。該研究顯示：奧氮平組不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要集中在嗜睡、頭暈、便秘、口干、外周水腫等方面，并且不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好。

綜上所述，奧氮平聯(lián)合止吐在預(yù)防乳腺癌新輔助化療所致的急性和延遲性CINV療效確切，尤其對(duì)延遲性CINV療效更好，且不良反應(yīng)輕，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-05-06）