血管性認知障礙與代謝綜合征的研究進展

宋冉

【摘要】 目前， 我國發病率最高的為缺血性腦血管病， 在人們物質生活水平不斷提高的前提下， 代謝綜合征對人們的影響也越來越深入， 代謝綜合征使血管性認知障礙的發生風險明顯增加， 其是一組以肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常為主要表現的癥候群， 而胰島素抵抗（IR）是代謝綜合征發生的主要病理生理學基礎。代謝綜合征及其各個組成成分與血管性認知障礙均有密切關系。目前研究并不能充分證明代謝綜合征對血管性認知障礙的風險發生率大于其各個組成成分的總和。代謝綜合征以中心性肥胖、糖尿病或糖調節受損、高血壓、血脂異常以及胰島素抵抗為共同病理生理基礎， 其對大腦認知功能有廣泛的不良影響， 但在何種階段表現為何種認知異常特征， 尚未有明確的研究結論， 而且在臨床治療中對認知功能損傷的康復評估也未得到應有的重視。代謝綜合征為缺血性腦血管病的危險因素， 且與血管性認知障礙密切相關。本文就血管性認知功能與代謝綜合征的關系、二者的發病機制及相關概念綜述如下。

【關鍵詞】 腦卒中；血管性認知障礙；代謝綜合征；多梗死性癡呆

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.27.116

【Abstract】 At present， the most prevalent disease in China is ischemic cerebrovascular disease. With the continuous improvement of peoples living standard， the influence of metabolic syndrome on people is more and more thorough. Metabolic syndrome increases the risk of vascular cognitive impairment， and it is a group of symptoms characterized by obesity， hypertension， diabetes mellitus and dyslipidemia. Insulin resistance is the major pathophysiological basis of metabolic syndrome. Metabolic syndrome and its components are closely related to vascular cognitive impairment. The current study does not adequately demonstrate that the risk of metabolic syndrome for vascular cognitive impairment is greater than the sum of its individual components. With central obesity， diabetes or glucose regulation damage， hypertension， dyslipidemia and insulin resistance （IR） as a common pathophysiological basis， metabolic syndrome has a wide range of adverse effects on brain cognitive function. However， there are no definite conclusions about what kind of abnormal cognitive features are present at any stage， and the rehabilitation assessment of cognitive impairment has not been paid enough attention in the clinical treatment. Moreover， in the clinical treatment， the rehabilitation assessment of cognitive impairment has not been paid due attention. Metabolic syndrome is a risk factor of ischemic cerebrovascular disease， and it is closely related to vascular cognitive impairment. This article reviews the relationship between vascular cognitive function and metabolic syndrome， pathogenesis and related concepts.

【Key words】 Stroke； Vascular cognitive impairment； Metabolic syndrome； Multi-infarct dementia

代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂， 在臨床上出現一系列綜合征， 即稱代謝綜合征。例如糖代謝紊亂時就出現糖耐量低減， 導致糖尿病；脂肪代謝障礙時出現高脂血癥、脂肪肝、肥胖癥、血液粘稠等， 蛋白質代謝障礙出現高尿酸血癥等。并可由以上三大代謝障礙而出現許多并發癥， 如高血壓、動脈硬化、冠心病、腦卒中等。也可概括為“八高癥”：即高血糖、高血脂、高血壓、高血粘稠度、高尿酸血癥、高脂肪肝、高胰島素血癥（因為胰島素抵抗， 致胰島素過度分泌， 引起的繼發性高胰島素血癥）， 高體重（肥胖癥）。伴隨著日益嚴重的人口老齡化， 腦血管病已經成為威脅人類健康的重要危險因素之一， 而在我國， 其已成為發病率最高的疾病， 其中以缺血性腦血管病尤著。據統計， 我國腦卒中發病率的增長速度為每年近9%， 其發病年輕化的趨勢尤為明顯。腦血管病造成的嚴重危害之一為血管性認知障礙， 尤其是后期出現血管性癡呆者， 由于缺乏特效的治療方法， 給無數的家庭造成了嚴重的困擾。代謝綜合征中的多種危險因素均是血管性癡呆的重要危險因素。腦血管病與代謝綜合征之間的關系問題成為日益成為大家關注的重大的公共衛生問題， 對二者之間關系的研究， 并在早期積極的防治是根本， 本文就血管性認知功能障礙與代謝綜合征各危險因素之間的關系進行綜述。endprint

1 關于血管性認知障礙

人們在19世紀就發現動脈硬化性癡呆與老年性癡呆是不同的。20世紀60年代末Mayer-Gross等首先描述了血管性癡呆的概念， 并指出高血壓導致的血管性癡呆占50%以上。至70年代， Hachinski等定義了多發梗死性癡呆， 指出缺血指數量表（HIS）可對其做出診斷。80年代中Loeb等在總結了前人的基礎上提出了適用廣泛的血管性癡呆的概念， 指出血管性癡呆是一組由腦動脈硬化導致的智能及認知功能障礙綜合征。隨著研究的深入， 血管性癡呆的診斷標準一直在變化， 但傳統的血管性癡呆概念有其局限性。于是， 在90年代中Bowler等提出了血管性認知障礙的概念， 指出血管性認知障礙是急性腦血管病導致的各種類型和程度的認知障礙， 是自輕度認知障礙至癡呆的一大類綜合征。血管性認知障礙概念的提出， 涵蓋了血管性認知損害的整個發病過程， 是目前最常見的認知功能損害的類型。對于血管性認知障礙的早期診斷及識別， 對有效減少患者發展為血管性癡呆， 改善預后起到重要作用。

2 代謝綜合征與缺血性腦血管病

代謝綜合征主要表現為2型糖尿病或糖耐量減低、中心性肥胖、高血壓病、血脂異常等， 是一組以多種代謝性疾病為臨床特點的臨床癥候群， 胰島素抵抗為其共同的病理生理基礎。在20世紀90年代末WHO首次對代謝綜合征做了定義并進行了修改， 隨后多個國家的不同專業機構先后對代謝綜合征作出了不同的定義。在我國， 21世紀初， 中華醫學會糖尿病學會（CDS）提出了中國人的標準， 不同定義的差別， 使學術交流和臨床研究變得不統。因此， 國際糖尿病聯盟（IDF）綜合了來自世界六大洲糖尿病學、心血管病學、血脂學、營養和代謝病學等不同專業專家意見的基礎上， 明確了代謝綜合征的診斷標準必需具備標準：中心性肥胖（中國男性腰

圍≥90 cm， 女性腰圍≥80 cm， 不同種族腰圍有各自的參考值）， 并合并以下四項指標中任二項：①甘油三酯（TG）水平升高：>150 mg/dl（1.7 mmol/L）， 或已接受相應治療；②高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低：男性<40 mg/dl（0.9 mmol/L）， 女性<50 mg/dl（1.1 mmol/L）， 或已接受相應治療；③血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mm Hg，

或已接受相應治療或此前已診斷高血壓；④空腹血糖（FPG）升高：FPG≥100 mg/dl（5.6 mmol/L）， 或此前已診斷2型糖尿病或已接受相應治療。如果FPG≥100 mg/dl（5.6 mmol/L）強烈推薦進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）， 但是OGTT在診斷代謝綜合征時并非必要。全球統一標準的應用， 使人們不再將高血壓病、糖尿病或糖耐量減低、血脂異常等看作單一疾病， 而將其認為是經常合并存在， 有內在聯系， 并且相互間有影響的一組疾病。

代謝綜合征的各組成成分是腦血管病的危險因素。但從病理生理的角度看， 代謝綜合征對神經元的損失是各組成成分間在人體內失調的總和， 其相互的交織作用更是增加了多發腦梗死的風險。有研究發現[1]， 代謝綜合征患者腦卒中的風險是非代謝綜合征患者的3倍， 缺血性腦血管病合并代謝綜合征的患者死亡率增加5～6倍。代謝綜合征使無癥狀腦梗死增加2～4倍[2， 3]， 并且代謝綜合征使患者3年內血管性癡呆的風險增加3倍以上。研究發現[4]， 代謝綜合征為心腦血管疾病的獨立預測因子。

3 血管性認知功能障礙與代謝綜合征

代謝綜合征使多發腦梗死及血管性癡呆的風險增加2～4倍，

可能是多發腦梗死、血管性認知功能障礙和血管性癡呆的獨立危險因素[5-7， 3]。研究顯示， 代謝綜合征可能會加快血管性認知功能障礙的進程 [8]。一系列的臨床和流行病學研究表明 [9]，

代謝綜合征影響了患者的認知功能， 這種影響與年齡呈正相關。代謝綜合征組成的糖尿病、高胰島素血癥顯著增加與腦卒中相關的癡呆事件發生的風險[10]。在我國， 在考慮到患者多種因素的條件下， 代謝綜合征與血管性癡呆有顯著的聯系[11]。這些發現， 對預測代謝綜合征患者是否發展為血管性癡呆提供了很強的依據。因此， 代謝綜合征可以被看作血管性癡呆的早期階段[12]。

頸動脈粥樣硬化是引起腦卒中的主要原因， 這一觀點獲得公認。動脈粥樣硬化斑塊的大小、穩定性與腦卒中有密切的聯系。頸動脈粥樣硬化使腦組織處于臨床或亞臨床缺血狀態， 這在血管性癡呆的發病過程中， 發揮重要作用。代謝綜合征各組成成分對頸動脈粥樣硬化的影響， 使其對頸動脈粥樣硬化的危險更大。

4 代謝綜合征致血管性認知障礙的可能機制

代謝綜合征對血管性認知功能障礙影響的機制， 可能為多種導致代謝障礙的危險因素之間， 相互作用， 互相關聯， 互為因果， 從而致血管損害、神經變性等一系列病變過程， 導致認知障礙的綜合作用的結果。對于代謝綜合征單一成分引起認知功能障礙的機制的研究， 可能有助于對代謝綜合征導致血管性認知功能障礙機制的研究。

4. 1 中心性肥胖 在以40～80歲為基線的人群中， 體質量指數（BMI）與血管性癡呆呈U型的關系， BMI分布上下兩端出現血管性癡呆的比率相對于正常BMI者明顯升高， 其中高腰臀比的中心性肥胖患者尤為明顯[13]。脂肪組織可以釋放多種促動脈粥樣硬化、改變凝血與纖溶系統活性的炎性介質， 其為一內分泌組織。動脈粥樣硬化使得腦組織慢性缺血， 從而引起能量代謝障礙、葡萄糖利用減少、蛋白質合成異常、神經遞質改變、膽堿受體缺失、腦白質損害和神經元脫失等， 構成了認知損害的病理生理學基礎。

4. 2 高血壓 高血壓狀態對腦組織的損害是一個緩慢而持續進展的過程。高血壓患者在發生腦卒中之前， 腦組織已存在不同程度的亞臨床形態學改變。伴隨著動脈僵硬、內皮功能紊亂、氧化性應激、動脈粥樣硬化等。最終可能導致包括腦出血、腦梗死及高血壓腦病等腦組織損傷的發生。臨床表現為感覺、運動或智能障礙， 造成短暫性或永久性神經功能缺損。大量研究表明[14-21]， 血壓高與血管性癡呆或血管性認知功能障礙的發生密切相關， 尤其是收縮期高血壓患者， 認知功能下降的影響更為明顯[22]。事實上， 對于中年高血壓病患， 其老年后出現癡呆的風險明顯增加[23， 24]。大腦功能非常活躍， 但自身又無能量儲備， 對氧和葡萄糖的缺乏非常敏感， 而后者又與腦血流量關系密切。無腦血管并發癥的高血壓患者的腦血流量已經有不同程度的改變， 腦血管、腦組織均有不同程度的損傷， 從而可能會引起高級神經功能活動的障礙。動物實驗證明， 自發性高血壓大鼠學習及記憶功能受損， 尤其是長時間的記憶存在障礙。高血壓會導致認知功能的減退， 這種減退主要表現在與記憶、學習、速度等有關的流體智力方面， 而對晶體智力的影響則不顯著長期高血壓可引起腦內血管痙攣、腦組織缺血， 乃至壞死、萎縮、白質疏松， 因此可加速記憶力和其他認知功能下降， 同時， 認知功能下降可能會影響植物神經系統對血壓的調控， 從而形成惡性循環， 加重認知功能的損害[25]。此外， 腦微循環障礙、內皮功能障礙、海馬和皮層神經元凋亡、代謝產物過度釋放及血腦屏障功能障礙造成血管通透性增加， 尤其是淀粉樣多肽形成。最后在高血壓患者， 若出現低血壓、低灌注、低氧的情況（與降壓藥有或無關）可能會加速腦內病損。endprint

4. 3 血脂異常 高脂血癥所造成的血管壁損害、血流動力學改變、血液成分改變為腦血管病的三大病因。高脂血癥是癡呆的危險因素之一。血清膽固醇升高可導致腦動脈和毛細血管內皮細胞功能受損， 加速動脈粥樣硬化進展， 降低腦血流， 使腦代謝受損， 當合并高血壓時使腦血流減少及腦代謝受損更嚴重， 從而增加認知功能障礙和癡呆的危險性。此外， 血清膽固醇升高也可直接影響與認知功能障礙有關的神經元變性， 其可能機制是血清膽固醇升高影響神經細胞淀粉樣前體蛋白（APP）代謝， 加速β2淀粉蛋白的產生和沉積， 從而導致認知功能障礙。血漿中TG和低密度脂蛋白的升高可能與認知功能障礙有關。低密度脂蛋白膽固醇的升高會增加發生腦卒中與血管性癡呆的風險[26]， 對患者的記憶力損害更顯著。血液膽固醇升高， 引起腦動脈和毛細血管內皮細胞功能受損， 從而加速動脈粥樣硬化進展， 降低腦血流， 使腦代謝受損， 增加認知功能障礙和癡呆的危險性。膽固醇升高還可直接引起與認知功能有關的神經元變性， 影響神經細胞APP代謝， 加速Aβ的產生和沉積， 使患者出現認知功能障礙及癡呆。

高脂飲食可誘導大腦損傷， 對于老年人尤為明顯。隨著高脂飲食的增加， 胰島素抵抗， 必需脂肪酸的消耗， 以及氧化應激造成全身炎性反應及血管改變， 可能與腦內功能的改變相關聯。有研究發現[27]， 給予大鼠維生素E后再給予高脂飲食， 大鼠的認知功能改善較單純給予高脂飲食改善， 說明氧化應激對于認知的損害是非常嚴重的。

4. 4 高血糖 糖尿病及糖耐量異常增加了認知功能障礙的風險。2型糖尿病與注意力下降、精神運動速度、邏輯推理以及語言學習、近記憶力等都有重要的聯系。糖尿病可影響腦動脈循環， 加快動脈粥樣硬化， 影響小穿支動脈血供， 故易于形成栓塞事件， 明顯增加腦血管病的發病率。

然而， 代謝綜合征的病理生理基礎為胰島素抵抗， 因此， 胰島素抵抗被認為是中年認知功能減退和老年癡呆癥的風險因素[28]。胰島素抵抗對認知功能的損害的機制包括替代和補充。糖耐量受損及胰島素抵抗可發生高胰島素血癥， 經過研究發現， 三者可明顯增加血管性癡呆的發病風險[29-33]。高血糖及胰島素抵抗導致血管性認知障礙的可能機制：第一， 二者可增強醛糖還原酶（AR）的活性， 激活山梨醇通路， 同時， 山梨醇脫氫酶的活性沒有增強， 大量的山梨醇在神經組織內積聚， 導致大量肌醇丟失， 出現神經功能損害及認知障礙；第二， 二者可致自由基產生過多， 加重對學習記憶的損害；第三， 高血糖及胰島素抵抗可增強纖溶酶原激活抑制物1活性， 使纖溶酶活化受到抑制， 體內血液處于高凝狀態， 從而導致動脈粥樣硬化和血栓形成。同時， 胰島素及胰島素原亦可直接刺激纖溶酶原激活抑制物1分泌增加， 使患者更易發生大血管病變及血管性認知損害；第四， 二者可導致高胰島素血癥， 使血容量增多， 增強交感神經活性， 導致血壓升高。胰島素還可促進極低密度脂蛋白在肝臟中的合成， 使其清除率減慢， 導致高脂血癥。胰島素抵抗促進了各種危險因素共同作用， 加重血管損害及血管性認知損害；第五， 高血糖及胰島素抵抗可血腦屏障（BBB）的屏障作用及轉運功能， 對腦組織必需營養物質的轉運產生影響， 當灌注壓降低或血流不暢時， 可出現缺氧性腦損害， 使認知功能下降；第六， 胰島素抵抗及動脈粥樣硬化是一個多種炎癥因子參與的炎癥反應過程， 多種炎癥因子均可以引起或加重認知功能損害；最后， 胰島素抵抗可引起中樞膽堿能受損， 中樞膽堿能是血管性癡呆的神經生化基礎， 可損害海馬環路， 而致癡呆。

5 小結

代謝綜合征使血管性認知障礙的發生風險明顯增加。然而， 目前研究并不能充分證明代謝綜合征對血管性認知障礙的風險發生率大于其各個組成成分的總和。目前僅發現， 代謝綜合征患者發生血管性癡呆的風險是僅有其單一組成成分的4倍[34-40]。

總之， 肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常， 出現其中一個或多個癥狀的患者， 與正常人群相比表現出不同程度的輕微而持續的認知功能障礙。鑒于越來越多的證據支持代謝綜合征對認知功能產生影響， 臨床醫生應該加強對相關疾病認知功能的診斷防治， 積極調控血糖、血壓和血脂， 減少對認知功能的損害。同時發展新的敏感性、特異性比較好的專門針對代謝綜合征MS認知障礙的認知功能評估工具是當務之急。對代謝綜合征患者進行血管性癡呆的早期預防， 盡早發現其認知功能障礙的發生， 及早干預， 進行積極有效治療， 是今后臨床應該努力的方向。

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[收稿日期：2017-07-27]endprint