熱療聯合化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌療效及安全性的Meta分析

徐敏+曹德東+戈偉

[摘要] 目的 系統評價熱療聯合化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌療效及安全性。 方法 計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、重慶維普數據庫、中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫所收錄的相關研究，搜索年限從建庫到2017年3月22日。研究對象為晚期或胸壁復發乳腺癌，治療組采用熱療聯合化療，對照組采用單純化療。比較兩組療效及安全性。使用Cochrane手冊5.1.0版的質量評價標準對納入研究進行質量評價，使用RevMan5.1.0版軟件進行數據分析。 結果 最終納入8項研究，共519例患者。Meta分析結果表明，與對照組比較，治療組有效率及疾病控制率提高（OR=2.15，95%CI：1.50～3.09，P < 0.01）、（OR = 2.26，95%CI：1.42～3.60，P=0.0006），白細胞減少（OR = 0.75，95%CI：0.43～1.32，P=0.32）、中性粒細胞減少（OR = 1.12，95%CI：0.58～2.18，P=0.73）、胃腸道反應（OR = 1.00，95%CI：0.59～1.70，P=1.00）、肝腎損害（OR = 0.97，95%CI：0.55～1.74，P=0.93）等差異無統計學意義。 結論 與單純化療相比，熱療聯合化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌可提高療效，且不增加不良反應。受納入研究質量限制和可能存在的發表偏倚影響，上述結果尚需更高質量的隨機對照研究來驗證。

[關鍵詞] 熱療聯合化療；化療；乳腺癌；Meta分析

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（b）-0004-06

Meta analysis of efficacy and safety of hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of advanced or chest wall recurrence of breast cancer

XU Min CAO Dedong GE Wei

Department Ⅱ of Oncology， People's Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of late or chest wall recurrence of breast cancer. Methods Electronic databases including the PubMed， Web of Science， EMbase， VIP， China national knowledge internet， Chinese biomedical literature database and Wanfang database system were searched， search term from building to March 22， 2017. The inclusion criteria was efficacy and safety studies of controlled clinical studies in which hyperthermia combined with chemotherapy was compared with chemotherapy alone for patients with late or chest wall recurrence of breast cancer. Cochrane handbook 5.1.0 was applied in evaluating the quality of included trials and RevMan 5.1.0 software was used for data analysis. Results Eight studies including 519 cases of late or chest wall recurrence of breast cancer were included. The results of the Meta-analysis exhibited that compared with chemotherapy alone， hyperthermia combined with chemotherapy could increase effective rate （OR=2.15， 95%CI： 1.50-3.09， P < 0.01） and disease control rate （OR = 2.26， 95%CI： 1.42-3.60， P=0.0006）. But there were no significant differences in rate of leucopenia （OR = 0.75， 95%CI： 0.43-1.32， P=0.32）， rate of neutropenia （OR = 1.12， 95%CI： 0.58-2.18， P=0.73）， rate of gastrointestinal reaction （OR = 1.00， 95%CI： 0.59-1.70， P=1.00）， rate of liver and kidney dysfunction （OR = 0.97， 95%CI： 0.55-1.74， P=0.93）. Conclusion Compared with chemotherapy alone， hyperthermia combined with chemotherapymay be more effective for late or chest wall recurrence of breast cancer， whereas adverse reactions are similar. For the quality restriction and possible publication bias of the included studies， more high quality randomized controlled trials are required to further verify this conclusion.endprint

[Key words] Hyperthermia combined with chemotherapy； Chemotherapy； Breast cancer； Meta analysis

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來，其發病率及死亡率已躍居女性惡性腫瘤首位[1]。術后胸壁局部復發是腫瘤進展的表現，屬于臨床晚期乳腺癌[2]。化療是治療晚期乳腺癌主要手段之一。如何提高乳腺癌患者對化療的敏感性及化療的有效率，是當前乳腺癌治療中亟待解決的臨床問題。熱療是繼手術、化療、放射治療、靶向治療后的第五大抗腫瘤治療手段[3]。有學者詳細介紹了熱療在腫瘤治療中的臨床應用及應用價值[4]。研究表明，熱療聯合化療可以提高乳腺癌患者的臨床療效，且相對安全，有良好的應用能前景[5-12]。盡管有較多熱療聯合化療治療乳腺癌的基礎及臨床研究，但目前療效尚無定論，國內外尚缺乏對該治療模式的系統評價。本研究旨在系統評價熱療聯合化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌的療效及安全性，以期為臨床應用提供更可靠的證據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、重慶維普數據庫（VIP）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wanfang Data）。并追溯所有初步納入文獻的參考文獻。搜索年限從建庫到2017年3月22日。檢索文獻為中文或英文。英文檢索詞：hyperthermia、chemotherapy、breast cancer、breast carcinoma；中文檢索詞：熱療、化療、熱化療、乳腺癌、乳腺惡性腫瘤。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究類型 臨床對照試驗，隨機分配或根據患者意愿分為熱療聯合化療組與單獨化療組，無論是否分配隱藏或采用盲法。

1.2.2 研究對象標準 ①組織病理或細胞學確診為乳腺癌；②臨床病理分期為ⅢB～Ⅳ期或胸壁復發乳腺癌；③治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖、血常規等未見明顯異常；④未合并其他惡性腫瘤。

1.2.3 排除標準 ①病例報告、綜述、會議記錄、講座、述評，研究對象為細胞、動物的試驗；②未提供病例及對照來源，病例診斷標準不明確；③重復報告、質量較差等無法利用的文獻，且對重復發表或資料雷同的研究僅納入方法學質量較好者。

1.2.4 干預措施 實驗組采用熱療聯合化療，對照組采用單純化療。

1.2.5 測量指標 ①有效率（response rate，RR）=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。②疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%。③不良反應：骨髓抑制、消化道反應、肝腎功能損害等。

1.3 資料提取

由2位研究者按照納入與排除標準獨立的提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第3位研究者協助裁定。對缺乏的資料嘗試與作者聯系進行補充。提取的資料信息包括①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表時間、樣本量等；②患者的基本特征：年齡、隨訪時間、治療手段等；③干預措施、結局測量指標。

1.4 方法學質量評價

使用Cochrane手冊5.1.0版質量評價標準對納入的文獻進行質量評價：①隨機分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告結果；⑥其他偏倚。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0統計軟件進行Meta分析。各研究的異質性由Q檢驗和I2值評價。當P < 0.05且I2>50%時，選用隨機效應模型進行Meta分析；否則采用固定效應模型進行分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示效應；連續性變量采用權重均數差（weighted mean difference，WMD）表示療效效應量，各效應量均配以95%CI表示療效效應。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻641篇。閱讀題目及摘要后，排除明顯不符合納入標準的文獻后得到10篇文獻，進一步仔細查閱全文排除干預措施、研究對象不合格的文獻，最終納入8個臨床對照試驗[5-12]，累及樣本量519例患者，其中熱療聯合化療組270例，單純化療組249例。進入分析的文獻兩組基線資料具有可比性。納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學質量評價見表2。

2.2 統計分析

2.2.1 治療有效率 納入的8個臨床對照研究[5-12]均報道了有效率，各研究間具有同質性（P = 0.10，I2 = 42%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組的治療有效率較對照組高，差異有統計學意義（OR = 2.15，95%CI：1.50～3.09，P < 0.01）。見圖1。

2.2.2 疾病控制率 7個臨床對照研究[5-6，8-12]報道了疾病控制率，各研究間具有同質性（P = 0.14，I2 =38%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組的治療有效率較對照組高，差異有統計學意義（OR = 2.26，95%CI：1.42～3.60，P = 0.0006）。見圖2。

2.2.3 白細胞減少發生率 3個臨床對照研究[5-6，9]報道了白細胞減少發生率，各研究間具有同質性（P = 0.24，I2 =30%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 0.75，95%CI：0.43～1.32，P = 0.32）。見圖3。endprint

2.2.4 中性粒細胞減少發生率 2個臨床對照研究[6，9]報道了中性粒細胞減少發生率，各研究間具有同質性（P = 0.33，I2 =0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 1.12， 95%CI：0.58～2.18，P = 0.73）。見圖4。

2.2.5 胃腸道反應發生率（主要為惡心嘔吐） 4個臨床對照研究[5-7，9]報道了胃腸道反應發生率，各研究間具有同質性（P = 0.62，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 1.00，95%CI：0.59～1.70，P = 1.00）。見圖5。

2.2.6 肝腎功能損害發生率 4個臨床對照研究[5-7，9]報道了胃腸道反應發生率，各研究間具有同質性（P = 0.99，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異無統計學意義（OR = 0.97，95%CI：0.55～1.74，P = 0.93）。見圖6。

2.2.7 發表偏倚 以有效率為指標對納入研究進行漏斗圖分析。漏斗圖對稱性較差，提示可能存在發表偏倚，可能與納入一篇文獻的選擇性報告[6]有關（圖7）。在排除該文獻后進行敏感性分析，未改變結果方向（OR = 2.01，95%CI：1.35～2.99，P = 0.0006），提示Meta分析結果穩定（圖8）。

圖7 有效率的Meta分析漏斗圖

3 討論

腫瘤熱療是利用正常細胞和腫瘤細胞對溫度耐受能力的差異，通過各種致熱源的熱效應來加熱人體全身或局部，使腫瘤組織的溫度達到有效治療溫度范圍內并維持一定時間，從而達到消滅或抑制腫瘤細胞再增殖，而不損傷周圍正常細胞及組織的目的。近年來，腫瘤熱療已成為繼手術、放療、化療及生物治療之后的又一抗腫瘤治療手段，可明顯提高常規治療手段的腫瘤局部控制率、改善遠期預后，同時，還可增強機體免疫力而不增加甚至降低現有治療的毒副作用[13]。腫瘤熱療的生物學機制：①改變細胞膜的內環境；②細胞器功能受損；③抑制腫瘤細胞呼吸；④誘導細胞凋亡[14]。熱療可以促進化療藥物進入腫瘤細胞并增強其細胞毒性作用[15-17]、逆轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥并促進腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[18-19]、促使腫瘤細胞的凋亡。國外已有相關研究證實了腫瘤熱療在臨床中的應用價值，Lutgens等[20]的系統評價表明，放療聯合熱療治療宮頸癌較單純放療療效好。

化療是治療晚期乳腺癌的重要手段，胸壁復發是腫瘤進展的表現，屬于晚期乳腺癌[2]。因此，如何提高化療療效對提高乳腺癌患者的生存期至關重要。近年來，熱療聯合化療治療乳腺癌的臨床研究表明，該治療模式療效好，且不增加不良反應[5-12]。RTOG早期進行的一項淺表腫瘤局部微波熱療的隨機試驗顯示，在胸壁復發乳腺癌患者（尤其是<3 cm直徑的腫物），熱療組完全緩解率為62%，而非熱療組為40%（P < 0.05）[21]。Jones等[22]進行的一項隨機研究顯示，胸壁復發乳腺癌患者無論術后是否進行過放化療，熱療組完全緩解率為68%，而非熱療組為24%。

本文Meta分析結果顯示，與單純化療相比，熱療聯合化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌可以提高有效率及疾病控制率（OR分別為2.15、2.26），在不良反應方面，與單純化療相比無統計學差異。但是本文納入的研究只有個別研究報道了兩組患者的生活質量改善情況[9]和中位進展時間[11]。熱療聯合化療能否改善患者生活質量以及提高患者的總生存期，確切結論仍需進一步研究。

本研究結果顯示，熱療聯合化療較單純化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌有效率高，且安全性相當。鑒于此Meta分析為二次研究，納入的研究較少，樣本量較少，可能存在偏倚，各項研究的隨訪時間較短等局限性，因此，在今后的臨床應用中尚需大樣本量、多中心的隨機雙盲對照實驗來進一步驗證熱療聯合化療治療晚期或胸壁復發乳腺癌的有效性及安全性。

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（收稿日期：2017-03-27 本文編輯：李亞聰）endprint