局部晚期喉癌患者術后放療時間對預后的影響及多因素分析

郭立兵 鄢 文 林俞丞 胡偉漢

1.廣東省第二人民醫院腫瘤科，廣東廣州 510317；2.中山大學腫瘤防治中心放療科，廣東廣州 510060

局部晚期喉癌患者術后放療時間對預后的影響及多因素分析

郭立兵1鄢 文1林俞丞1胡偉漢2▲

1.廣東省第二人民醫院腫瘤科，廣東廣州 510317；2.中山大學腫瘤防治中心放療科，廣東廣州 510060

目的分析影響接受手術+術后輔助放療的局部晚期喉癌患者預后的因素并評估放療時間因素對總生存時間的影響。方法回顧性分析2003年1月～2013年12月在中山大學腫瘤防治中心和廣東省第二人民醫院接受手術+輔助放療的105例晚期喉癌患者的臨床病理資料。總生存率采Kaplan-Meier和Logrank法檢驗組間差異，采用Cox比例多因素分析風險模型。結果全組中隨訪期在3﹑5和10年總生存率分別為68.6%﹑56.9%和47.7%。單因素分析顯示N分期（P=0.001）﹑切緣（P=0.007）和腫瘤局部處理情況（P=0.008）對患者預后的影響有統計學意義，頸部淋巴結清掃情況（P=0.087）﹑放療中斷時間（P=0.063）對患者預后的影響接近有統計學意義。多因素分析顯示N分期（P=0.004）和切緣（P=0.002）是影響患者預后的獨立因素。結論N分期和切緣是影響患者總生存時間的獨立預后因素。保證放療如期完成是改善這部分患者預后的有效方法。

喉癌；手術；術后放療；預后因素；時間因素

頭頸部惡性腫瘤（head and neck malignant tumor）是世界范圍內第6大常見的惡性腫瘤，位列腫瘤相關死因的第8位[1-2]。每年新增發病例數約65萬左右，占所有新增發病腫瘤的6%，死亡人數大約每年35萬[3]。其中20%發病在喉部。局部晚期喉癌主要治療采用行根治性手術加行輔助放療和（或）輔助化療。目前，學者們普遍認為術后放療能有效的治療手術后微小殘留灶所致的腫瘤復發[4]。除直接與腫瘤或外科術后病理標本相關的因素外，放療相關因素同樣影響患者治療預后，其主要包括放療設備﹑放療劑量和手術到放療開始的時間間隔（TSPRT）﹑總放療時間和放療中斷時間等。由時間因素對術后放療患者預后影響的綜合性研究，需考慮腫瘤相關因素和其他治療相關因素，并由大量的樣本量通過前瞻性臨床試驗來完成。由于倫理的原因，其延長放療時間不允許納入前瞻性研究。另一方面，在臨床工作中，延長治療時間有時是不可避免的。因此，我們利用回顧性資料分析不同治療時間因素對患者預后的影響，并分析腫瘤相關因素及治療相關因素對術后放療患者總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 病研究對象和納入標準

2003年1 月～2013年12月中山大學腫瘤防治中心和廣東省第二人民醫院收治的105例以手術治療為首次治療方式的局部晚期喉癌，全部病例均經我院病理科確診為局部晚期喉癌。本組納入標準為[5]：（1）按2002年UICC喉癌TNM分期標準，所有病例均為III ～ IV期患者，不包括有遠地轉移者，首次治療方式均為手術治療；（2）所有病例均由術前活檢﹑影像學檢查（主要為喉部增強CT）結合術中探查及術后病理分期來確定原發灶的范圍及轉移情況；（3）所有病例臨床資料完整，且隨訪期均超過36個月。

1.2 臨床資料

本組晚期喉癌患者共 105 例，其中男94例，女11例；年齡23～74歲，中位年齡61歲。根據國際抗癌聯盟（UICC）2002分期標準喉癌臨床分期重新分期：T3（72 例）﹑T4（33 例）；N0（58 例）﹑N1（22例）﹑N2（22例）和N3（3例）；Ⅲ期（56例）和Ⅳ期（49例）。病理類型：高分化鱗癌34例﹑中分化鱗癌52例和低分化鱗癌19例。解剖部位：聲門型41例﹑聲門上型61例和聲門下型3例。

1.3 治療方式

在105例患者中，全喉切除術有50例﹑喉部分切除術有51例和行頸清掃有4例。其中65例患者分別實施單側或雙側頸淋巴結清掃手術。術后放療的指證：（1）肉眼或顯微鏡下的切緣呈陽性；（2）術后病理證實多個陽性淋巴結或轉移淋巴結有包膜外侵犯；（3）病理證實原發腫瘤為T3～T4；（4）患者一般情況良好且無遠處轉移才進行放療。全組放射治療主要采用Co60﹑6 ～ 8MVX線及6 ～12Mev電子線。照射方式主要采取雙側對穿野和根據淋巴結侵犯范圍頸部淋巴結采用部分或（全部）頸淋巴結照射。外照射脊髓DT至40Gy后避開脊髓，后頸部采用電子線照射。照射劑量DT：38-70Gy（中位劑量60Gy）；另外44例患者接受頸部淋巴結照射，照射劑量DT：38～70Gy（中位劑量 56Gy）。

1.4 隨訪情況

隨訪信息采用電話隨訪及門診復查資料。隨訪時間自放療結束日開始計算（截止至2016年1月29日），中位隨訪期50個月（3～203個月），失訪患者3例，隨訪率達97.1%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件，生存分析用Kaplan-Meier法，組間比較用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況

全組患者3，5和10年總生存率分別為68.6%﹑56.9%和47.7%（圖1）。Ⅲ期3年總生存率為78.6%﹑5年總生存率為65.9%，10年總生存率為52.6%；IV期3年總生存率為57.1%，5年總生存率為46.9%，10年總生存率為43.7%。

圖1 全組患者生存曲線

2.2 單因素分析結果

對105例患者的基本信息（性別﹑年齡﹑分化程度和解剖部位）﹑臨床分期（T分期和N分期）﹑手術相關信息（切緣和手術方式）和放療信息（設備﹑劑量和放療相關時間因素）等作單因素分析。結果顯示：N分期（P=0.001）﹑切緣（P=0.007）和腫瘤局部處理（P=0.008）對預后的影響具有統計學意義（P＜0.05），頸部淋巴結清掃（P=0.087）和放療中斷時間（P=0.063）對預后的影響具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表 1，圖 2。

2.3 多因素分析結果

采用單因素分析5個P＜0.1的變量引入COX回歸模型方程與總生存的關系，結果顯示：N分期（P=0.004）和切緣（P=0.002）對預后的影響有統計學意義（P＜0.05），放療中斷時間（P=0.066）對預后的影響具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 105例喉癌患者預后單因素分析結果（總生存率%）

圖2 Kaplan-Meier生存曲線：（A）根據N分期；（B）根據手術切緣；（C）根據腫瘤局部處理情況；（D）根據頸部淋巴結處理情況；（E）根據放療中斷時間

表2 105例喉癌患者預后因素的COX回歸模型

3 討論

喉癌（laryngeal carcinoma）是耳鼻噴喉頭頸外科臨床上常見惡性腫瘤之一，發病率在頭頸部惡性腫瘤中列居第二位，每年新增發病例數占全世界所有惡性腫瘤新發病例0.8%[6]。喉癌治療手段主要有手術﹑放療﹑化療和生物靶向治療。其中手術由單純全喉切除發展到保留或恢復喉功能的各種類型的部分喉切除術和經口微創手術；而喉癌的放療也從常規技術發展到精確放療技術及調強適形放療技術。上述新技術的發展及運用已對提高喉癌患者的生存率及生活質量起到積極作用，然而對喉癌最佳治療方式的選擇仍是困擾臨床醫生的問題，也是臨床醫生關注和爭議的問題。

（1）總生存率方面研究：目前，研究報道[7-8]放﹑化療療效與根治性手術相近，對局部晚期（T3﹑T4期）喉癌主要采取手術加術后放療為主的綜合治療。本研究組中患者在3﹑5和10年的總生存率分別為68.6%﹑56.9%和47.7%，與國外報道一致[9]。其中喉癌患者在5年Ⅲ期的總生存率為65.9%，Ⅳ期總生存率為46.9%，聲門型喉癌的總生存率為68.3%，聲門上型喉癌的總生存率為49.0%。聲門型喉癌的預后優于聲門上型喉癌，其與聲門上型喉癌較高的復發率和淋巴結轉移率可能有關。

（2）頸部淋巴結轉移方面研究：Hirabayashi H等[10]研究報道局部晚期聲門上型喉癌的隱匿淋巴結轉移率約為20%～30%，聲門型喉癌頸淋巴結轉移率為11.6%～30.0%，但腫瘤侵入聲門上型和聲門下型結構后，頸淋巴結轉移率明顯升高。本研究組測得患者局部晚期聲門型喉癌淋巴結轉移率為21.9%，門上型喉癌淋巴結轉移率為62.3%；N0﹑N1﹑N2和N3患者5年的總生存率分別為68.9%﹑49.6%﹑40.9%和0%。多因素分析結果：頸淋巴結轉移陽性患者的N分期越晚預后越差，表明頸部淋巴結轉移是影響本組喉癌預后的重要因素。

（3）陽性的切緣方面研究：陽性的切緣大致可分為肉眼殘留﹑顯微鏡下殘留和手術安全邊界不足等。本研究組發現：與切緣陰性組5年的生存率（66%）相比，陽性組的生存率（42.2%）具有顯著性差異（P=0.007）。單因素和多因素分析表明頸部淋巴結轉移是影響本組喉癌預后的獨立因素，完全切除腫瘤是極其重要，這與其他學者得出的結論一樣[11-12]。

（4）加速超分割方面研究：本研究組通過單因素和多因素分析均表明放療中斷導致放療時間延長與患者不良預后有關，差異接近有統計學意義（P＜0.05）。Sanguineti等[13]將患者隨機分為常規治療組（60Gy/6周）和連續加速超分割組（64Gy/5周），結果連續加速超分割組比常規治療組局部區域的控制率提高6%。Ang等[14]隨機將151例晚期頭頸部腫瘤病人分為常規治療組（63Gy/7周）和加速超分割組（63Gy/5周），加速超分割組比常規治療組局部區域控制率提高15%。同時有學者建議[15]認為放療總時間每延長1天，可以通過增加1Gy來補償，但劑量的增加不以增加總的放療時間為前提。

綜上所述，就原發腫瘤治療效果和和生活質量兩方面因素綜合考慮，N分期和切緣是影響患者總生存時間的獨立預后因素，保證放療如期完成是改善這部分患者預后的有效方法。

[1] 郞錦義，趙 充，郭 曄，等. 頭頸部腫瘤綜合治療專家共識 [J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，45（7）： 66-72.

[2] Gil Z，Fliss DM. Contemporary management of head and neck cancers [J]. Israel Medical Association Journal，2009，11（5）：296-300.

[3] Argiris A，Karamouzis MV，Raben D，et al. Head and neck cancer [J]. Lancet，2008，371 （9625）：1695-1709.

[4] Mendenhall WM，Hinerman RW，Amdur RJ，et al.Postoperative radiotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck [J]. Clin Med Res，2006，4（1）：200-208.

[5] 劉子曄. 53例晚期喉癌的治療及生存預后分析 [D]. 大連：大連醫科大學碩士論文，2013.

[6] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al. Cancer statistics 2009 [J].CACancer J Clin，2009，59（4）：225-249.

[7] Forastiere AA，Goepfert H，Maor M，et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer [J]. N Engl J Med，2003，349

（22）：2091-2098.

[8] 季文樾，杜強，關超，等. 1115例喉癌患者的生存分析 [J].中華耳鼻咽喉科雜志，2004，39（1）：17-19.

[9] Cortesina G，De SA，Cavalot A，et al. Current role of radiotherapy in the treatment of locally advanced laryngeal carcinomas [J]. J Surg Oncol，2000，74（1）：79-82.

[10] Hirabayashi H，Koshii K，Uno K，et al. Extracapsular spread of squamous cell carcinoma in neck lymph nodes：prognostic factor of laryngeal cancer [J]. Laryngoscope，1991，101（5）：502-506.

[11] 盧仲明，張思毅，宋新漢，等. 喉癌手術治療后復發的相關因素分析 [J]. 實用醫學雜志，2012，28（28）：3942-3944.

[12] 楊 燕，折 虹，王艷陽，等. 早期喉癌患者的治療模式及預后分析 [J]. 寧夏醫學雜志，2017，39（5）：423-425.

[13] Sanguineti G，Antognoni P，Bignardi M，et al.Accelerated versus conventional fractionated postoperative radiotherapy for advanced head and neck cancer：Preliminary results of a multicenter phase III study [J].Radioth Oncol，2002，64（Suppl.1）：S118.

[14] Ang KK，Trotti A，Brown BW，et al. Randomized trial addressing risk features and time factors of surgery plus radiotherapy in advanced head and neck cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51（3）：571-578.

[15] Rafal S，Anna S，Tomasz R，et al. Time factor in postoperative radiotherapy： a multivariate locoregional control analysis in 868 patients [J]. Int J Radiation Oncology Biol Phys，2003，56（2）：399-412.

Influence of postoperative radiotherapy time on prognosis in patients with locally advanced laryngeal cancer and multivariate analysis

GUO Libing1YAN Wen1LIN Yucheng1HU Weihan2
1. Department of Oncology, Guangdong No.2 People’s Hospital, Guangzhou 510317, China; 2. Department of Radiotherapy, Cancer Prevention Center of Zhongshan University, Guangzhou 510060, China

ObjectiveTo analyze the prognostic factors of locally advanced laryngeal cancer after surgery plus adjuvant radiotherapy, and to evaluate the effect of radiotherapy time on total survival time.MethodsThe clinical and pathological data of 105 patients with advanced laryngeal carcinoma who were treated with surgery and adjuvant radiotherapy at the cancer prevention and treatment center of Zhongshan University and Guangdong No.2 People’s Hospital from January 2003, December 2013 were analyzed retrospectively. The overall survival rate was examined by Kaplan-Meier and Log-rank methods, and the risk model was analyzed by Cox proportional multiple factor.ResultsThe overall survival rates at 3, 5 and 10 years were 68.6%, 56.9%, and 47.7%, respectively. Univariate analysis showed that N staging (P=0.001), margins of resection (P=0.007) and local tumor processing (P=0.008) had statistically significant effects on the prognosis of the patients. The effect of neck lymph node dissection (P=0.087) and radiation interruption time (P=0.063) on the prognosis of the patients was not statistically significant. Multivariate analysis showed that N stage (P=0.004) and incisal margin (P=0.002) were independent prognostic factors.ConclusionN staging and resection margins are independent prognostic factors affecting overall survival. Ensuring the completion of radiotherapy is an effective method to improve the prognosis of these patients.

Laryngeal cancer; Surgery; Postoperative radiotherapy; Prognostic factors; Time factors

R739.65

A

2095-0616（2017）19-31-04

▲通訊作者

2017-07-07）