地塞米松與托烷司瓊預防腹腔鏡手術后惡心及嘔吐作用的性別差異研究

楊 紀，李躍祥*，于泳浩

·論著·

地塞米松與托烷司瓊預防腹腔鏡手術后惡心及嘔吐作用的性別差異研究

楊 紀1，李躍祥1*，于泳浩2

目的探討地塞米松、托烷司瓊對腹腔鏡手術后惡心、嘔吐(PONV)預防作用的性別差異。方法選取2014年12月—2015年12月于天津醫科大學總醫院擬行腹腔鏡手術(膽囊切除術、闌尾切除術、子宮切除術及附件切除術)患者382例為研究對象，采用隨機數字表法，將不同性別患者隨機分為男性地塞米松(MD)組、男性托烷司瓊(MT)組、男性對照(MC)組、女性地塞米松(FD)組、女性托烷司瓊(FT)組、女性對照(FC)組。排除術中、術后不符者22例，各組均納入60例。MD、FD組分別于麻醉誘導前即刻靜脈滴注地塞米松0.15 mg/kg，MT、FT組分別于麻醉誘導前即刻靜脈滴注托烷司瓊5 mg，MC、FC組于麻醉誘導前即刻靜脈滴注5 ml 0.9%氯化鈉溶液。記錄從拔管開始至術后24 h各組患者發生惡心、嘔吐的例數及其分級，需使用止吐藥物治療的例數，以及術后首次惡心、嘔吐發生時間。結果術后24 h內,MD、MT組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例均低于MC組(P<0.01)，FT組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例均低于FC組(P<0.01)；FD組與FC組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例比較，差異無統計學意義(P>0.01)。術后24 h內，MD、MT組術后首次惡心、嘔吐發生時間長于MC組(P<0.05)，FT組術后首次惡心、嘔吐發生時間長于FC組(P<0.05)；FD組與FC組術后首次惡心、嘔吐發生時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論腹腔鏡手術麻醉誘導前應用地塞米松預防PONV，可以降低男性患者PONV發生率，并延長男性患者術后首次惡心、嘔吐發生時間，但對女性患者預防PONV的效果不明顯。而托烷司瓊可同時降低男性、女性患者PONV發生率，且延長術后首次惡心、嘔吐發生時間。

手術后惡心嘔吐；性別；地塞米松；托烷司瓊；腹腔鏡

術后惡心、嘔吐(PONV)是手術和麻醉后常見的并發癥，其發生率為20%～30%，PONV高?；颊甙l生率可達70%～80%[1]。臨床有多種常用的抗惡心、嘔吐藥物，但存在一定程度的不良反應，或價格昂貴，臨床應用受到限制。地塞米松有較強的抗炎、抗休克、抗毒、調節糖脂代謝、免疫抑制作用，其抗惡心、嘔吐作用首先用于癌痛患者的化療中，隨后發現地塞米松在多種手術中具有止吐和鎮痛作用，并在用藥后1～2 h開始起效[2]。大量多中心研究顯示，地塞米松預防PONV的效果與氟哌利多、昂丹司瓊相似，可降低26%的PONV發生風險[3]。地塞米松抗惡心、嘔吐作用明確，不良反應少，且價格低廉，在臨床得到廣泛應用。托烷司瓊為5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，其抗惡心、嘔吐作用明確，t1/2長，對PONV的抑制作用超過24 h[4]。有報道發現，高危患者聯合應用地塞米松和5-HT受體拮抗劑能有效減少PONV的發生[5-6]。目前，不同性別對PONV預防藥物的敏感性差異研究較少。為此，本研究選取全身麻醉下行腹腔鏡手術患者，觀察地塞米松、托烷司瓊預防PONV效果的性別差異。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)美國麻醉醫師協會(ASA)麻醉分級為Ⅰ～Ⅱ級；(2)年齡18～60歲；(3)術前各項實驗室檢查(心電圖、血尿便常規、肝功能、腎功能、出凝血時間等)完善且基本正常；(4)麻醉前24 h內無嘔吐；(5)無交流障礙，能提供病史及個人基本信息；(6)手術時間<3 h；(7)術后使用鎮痛泵(酒石酸布托啡諾10 mg+地佐辛注射液10 mg)。

1.1.2 排除標準 (1)有吸煙史且未戒煙；(2)既往有PONV史或暈動病史；(3)體質指數≥35 kg/m2；(4)既往有中樞神經系統疾病或精神疾??；(5)存在水、電解質、酸堿平衡紊亂；(6)有嚴重系統性疾病，如嚴重的肝腎功能不全、呼吸功能不全、心腦血管疾病等；(7)妊娠及哺乳期婦女；(8)術前24 h內應用止吐藥物；(9)術后保留胃管；(10)地塞米松組禁忌使用糖皮質激素，托烷司瓊組對5-HT拮抗劑過敏。

1.2 研究對象 選取2014年12月—2015年12月于天津醫科大學總醫院擬行腹腔鏡手術(膽囊切除術、闌尾切除術、子宮切除術及附件切除術)患者382例為研究對象，采用隨機數字表法，將不同性別患者隨機分為男性地塞米松(MD)組、男性托烷司瓊(MT)組、男性對照(MC)組、女性地塞米松(FD)組、女性托烷司瓊(FT)組、女性對照(FC)組。排除術中、術后不符者22例，各組均納入60例。研究路線圖見圖1。本研究經患者或其授權人同意，簽署知情同意書，并獲得本院倫理委員會批準。

1.3 方法 患者術前禁食12 h、禁飲4 h，術前不用藥。入室后監測心率(HR)、血壓(BP)、血氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)、呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)、腦電雙頻指數(BIS)。MD、FD組分別于麻醉誘導前即刻靜脈滴注地塞米松0.15 mg/kg，MT、FT組分別于麻醉誘導前即刻靜脈滴注托烷司瓊5 mg，MC、FC組于麻醉誘導前即刻靜脈滴注5 ml 0.9%氯化鈉溶液。各組均采用咪達唑侖0.04 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg靜脈注射進行麻醉誘導，經口氣管插管。術中二氧化碳氣腹壓力為15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),根據氣道壓、PetCO2調整潮氣量及呼吸頻率,維持PetCO2在35～45 mm Hg。麻醉維持：七氟烷0.5%～2.5%。持續靜脈輸注丙泊酚20～50 μg·kg-1·min-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，術中根據需要間斷靜脈注射順苯阿曲庫胺0.1 mg/kg，手術結束前30～40 min停用七氟烷，并靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg預防痛覺過敏，靜脈麻醉藥于手術結束時停止泵注?；颊甙纬鰵夤懿骞芎缶腿肼樽砘謴褪?，監測HR、BP、SpO2、ECG，并給予面罩吸氧(5 L/min)。圍術期液體管理：以乳酸鈉林格注射液(BSS)與羥乙基淀粉(130/0.4)為主，外周靜脈穿刺后常規10 ml/kg補充晶體。術中根據出血量及尿量補充膠體,術后均使用一次性鎮痛泵(酒石酸布托啡諾10 mg+地佐辛注射液10 mg)鎮痛治療。

有效病例術中生命體征平穩，麻醉后未發生其他不良反應。術后3 d均給予預防性應用抗生素：靜脈滴注頭孢替安2 g，2次/d。

1.4 觀察指標 (1)記錄患者一般資料，包括性別、年齡、體質量、身高、ASA麻醉分級、手術時間、麻醉時間、術中芬太尼用量、術后第12小時疼痛視覺模擬評分(VAS)和手術種類。VAS≥4分者采用哌替啶鎮痛。(2)記錄從拔管開始至術后24 h各組患者發生惡心、嘔吐的例數及其分級，需使用止吐藥物治療的例數，以及術后首次惡心、嘔吐發生時間。按照WHO評定標準進行PONV分級，Ⅰ級：無惡心、干嘔；Ⅱ級：輕微惡心，腹部不適，但無嘔吐；Ⅲ級：惡心、嘔吐明顯，但無內容物嘔出；Ⅳ級：嚴重的嘔吐，有胃液等內容物嘔出，且需藥物控制[7]?？侾ONV發生率=(Ⅱ級例數+Ⅲ級例數+Ⅳ級例數)/總例數×100%。MC組、MD組和FC組、FD組PONV分級Ⅳ級患者靜脈注射托烷司瓊2 mg，依然不能緩解者靜脈注射氟哌利多0.625 mg；MT組、FT組PONV分級Ⅳ級患者靜脈注射氟哌利多0.625 mg。

2 結果

2.1 臨床資料比較 男性、女性患者各組年齡、體質量、身高、ASA麻醉分級、手術時間、麻醉時間、術中芬太尼用量、VAS、手術種類比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1、2)。

注：MD組=男性地塞米松組，MT組=男性托烷司瓊組，MC組=男性對照組，FD組=女性地塞米松組，FT組=女性托烷司瓊組，FC組=女性對照組

圖1 研究路線圖

注：MC組=男性對照組，MD組=男性地塞米松組，MT組=男性托烷司瓊組，ASA=美國麻醉醫師協會，VAS=視覺模擬評分；a為χ2值

表2 女性患者各組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of patients in the three female groups

注：FC組=女性對照組，FD組=女性地塞米松組，FT組=女性托烷司瓊組；a為χ2值

2.2 PONV發生率 術后24 h內,男性患者各組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中，MD、MT組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例均低于MC組，差異有統計學意義(P<0.01，見表3)。

術后24 h內,女性患者各組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中，FT組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例均低于FC組，差異有統計學意義(P<0.01)；FD組與FC組PONV分級、總PONV發生率、使用止吐藥物比例比較，差異無統計學意義(P>0.01，見表4)。

MC組4例PONV分級Ⅳ級患者給予托烷司瓊2 mg后惡心、嘔吐癥狀緩解。FC組9例PONV分級Ⅳ級患者給予托烷司瓊2mg后，6例惡心、嘔吐癥狀緩解，3例再給予氟哌利多0.625 mg后緩解。FD組7例PONV分級Ⅳ級患者給予托烷司瓊2mg后，4例惡心、嘔吐癥狀緩解，3例再給予氟哌利多0.625 mg后緩解。FT組1例PONV分級Ⅳ級患者給予氟哌利多0.625 mg后緩解。術后24 h內均未觀察到與止吐藥物相關的不良反應。

表3 男性患者各組PONV分級、總PONV發生率及使用止吐藥物比例比較〔n(%)〕
Table3 Comparison of degree and overall incidence of PONV and prevalence of treatment with antiemetic drugs in the three male groups

組別例數PONV分級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級總PONV發生率使用止吐藥物比例MC組6038(63.3)11(18.3)7(11.7)4(6.7)22(36.7)4(6.7)MD組6056(93.3)3(5.0)1(1.7)04(6.7)0MT組6051(85.0)7(11.7)2(3.3)09(15.0)0χ2值19.58618.3725.818P值<0.001<0.0010.035

注：PONV=術后惡心、嘔吐

表4 女性患者各組PONV分級、總PONV發生率及使用止吐藥物比例比較〔n(%)〕
Table4 Comparison of degree and overall incidence of PONV and prevalence of treatment with antiemetic drugs in the three female groups

組別例數PONV分級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級總PONV發生率使用止吐藥物比例FC組6027(45.0)14(23.3)10(16.7)9(15.0)33(55.0)9(15.0)FD組6028(46.7)16(26.7)9(15.0)7(11.6)32(53.3)7(11.7)FT組6047(78.3)8(13.3)4(6.7)1(1.7)13(21.7)1(1.7)χ2值18.22617.2406.756P值<0.001<0.0010.034

2.3 術后首次惡心、嘔吐發生時間 術后24 h內，男性患者各組術后首次惡心、嘔吐發生時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，MD、MT組術后首次惡心、嘔吐發生時間長于MC組，差異均有統計學意義(P<0.05，見表5)。

表5 男性患者各組術后首次惡心、嘔吐發生時間比較Table 5 Comparison of first-occurrence time of nausea and vomiting in the three male groups

注：與MC組比較，aP<0.05

術后24 h內，女性患者各組術后首次惡心、嘔吐發生時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，FT組術后首次惡心、嘔吐發生時間長于FC組，差異有統計學意義(P<0.05)；FD組與FC組術后首次惡心、嘔吐發生時間比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表6)。

表6 女性患者各組術后首次惡心、嘔吐發生時間比較Table 6 Comparison of first-occurrence time of nausea and vomiting in the three female groups

注：與FC組比較，aP<0.05

3 討論

PONV的發生機制復雜，可通過多種途徑誘發。嘔吐的中樞整合部位為延髓網狀結構的背外側，主要接受大腦皮質(視覺、嗅覺、味覺)、咽喉、消化道和前庭迷路系統、痛覺感受器以及化學感受器觸發區的神經傳入刺激，從而引起惡心、嘔吐。化學感受器觸發區接受來自血液和腦脊液的5-HT受體、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體激動劑等多種化學信號的刺激，在延髓嘔吐中樞的介導下引起惡心、嘔吐反應，阻斷上述受體的激活通路可治療PONV[8]。女性被認為是PONV重要的高危人群，成年女性PONV的發生風險較男性高2～4倍，但青春期前女性患者PONV的發生率并未增加，且女性患者80歲后PONV的發生率顯著下降，因此推斷PONV的發生與性激素或其他激素水平有關[9]。

地塞米松是長效糖皮質激素類藥物，用于惡心、嘔吐的防治具有較好效果。但地塞米松抗惡心、嘔吐的確切機制尚未完全闡明，量效關系也不明確，可能涉及的機制包括：(1)地塞米松抑制中樞和外周5-HT以及前列腺素底物(高效能催吐物質)的合成和釋放，改變了血-腦脊液屏障對蛋白質的通透性，并降低血液中5-HT和前列腺素的水平從而起到抗惡心、嘔吐的作用[10]。(2)地塞米松具有強大的抗炎作用和膜穩定作用，可減輕由于氣管插管導致的咽喉充血水腫、手術操作刺激或缺血、低氧導致的胃腸道充血水腫，亦能減少傳入嘔吐中樞的迷走神經傳入沖動。(3)地塞米松有中樞興奮作用，減少腦內抑制性γ-氨基丁酸(GABA)的水平，促進腦啡肽釋放，從而造成中樞興奮，產生欣快感，改善患者情緒，促進食欲，降低PONV的發生。長期應用糖皮質激素可導致多種不良反應，包括誘發或加重感染，水、電解質代謝紊亂，延緩手術切口愈合，糖脂代謝紊亂，消化性潰瘍，抑制機體免疫功能，骨質疏松，糖尿病加重，腎上腺皮質功能不全等[11]。本研究為單次小劑量應用地塞米松，因此出現上述不良反應的風險較低。目前尚未見用于防治PONV劑量的地塞米松有明顯不良反應的報道。地塞米松具有起效慢、作用時間長的特點，因此麻醉誘導前單次給藥即可達到術后24 h對PONV的預防作用。HENZI等[12]研究指出，地塞米松對降低術后晚期PONV的發生率效果更好。麻醉誘導前經靜脈給予8～10 mg地塞米松較經靜脈給予1.25～5.00 mg地塞米松預防PONV效果更好，且止吐效果顯著[13]。本研究采用麻醉前靜脈滴注地塞米松0.15 mg/kg，結果顯示男性患者PONV發生率降低，而女性患者未見降低。證據表明，成年女性比男性更易發生PONV，但青春期前或老年人中并沒有性別差異[14]，據此推測，發生PONV的性別差異可能與成年人體內性激素種類及水平有關。另有研究發現，血漿中雌二醇峰值水平與嘔吐的發生相關[15]。不同性別性激素水平的差異可能導致對地塞米松的敏感性不同。地塞米松可降低男性患者PONV的發生率，并延長了男性患者術后首次惡心、嘔吐的發生時間。但是地塞米松不能降低女性患者PONV的發生率，亦不能延長女性患者術后首次惡心、嘔吐的發生時間。其作用機制有待進一步研究，這也是臨床麻醉領域今后需研究的方向。

5-HT3受體拮抗劑是通過與5-HT3受體結合而發揮抗惡心、嘔吐作用,其具有高選擇性、無錐體外系反應的優點，因此抗惡心、嘔吐效果好，不良反應少，已成為臨床預防和治療惡心、嘔吐的最常用藥物[16]。5-HT3受體拮抗劑能夠阻斷中樞化學感受器催吐區和胃腸迷走神經末梢的5-HT3受體，還可抑制迷走神經興奮所致第四腦室5-HT釋放，這種雙重作用阻斷了外周和中樞嘔吐反射過程中神經遞質的化學傳遞，從而發揮止吐作用[17]。此類藥物主要的不良反應為頭痛、頭暈，但一般非甾體抗炎藥即可緩解。據報道，在全身麻醉誘導前、術中與手術結束時靜脈注射5-HT3受體拮抗劑，術后PONV的發生率并無差異[18]。目前，托烷司瓊預防PONV的推薦劑量為5 mg，但也有報道2 mg托烷司瓊即可有效預防PONV[1,19]。本研究采用麻醉誘導前即刻靜脈滴注托烷司瓊5 mg,結果顯示，男性、女性患者PONV發生率均有降低，并且均延長了男性、女性術后首次惡心、嘔吐的發生時間。不同性別激素水平存在差異，女性患者血漿中雌二醇水平高于男性，月經周期黃體期時PONV發生率最高，此時雌二醇水平升高[20]，女性患者接受手術或其他刺激比男性患者更易產生并釋放大量5-HT，5-HT與5-HT受體結合激發引起惡心、嘔吐的級聯反應，導致女性患者PONV的發生率明顯增加。而5-HT3受體拮抗劑阻斷了5-HT3與其受體結合，使引發PONV的級聯反應中斷，因此5-HT3受體拮抗劑預防PONV對女性效果更好。

本課題前期報道過吸煙患者腹腔鏡手術PONV發生率的性別差異[21]。吸煙是男性患者PONV有效的保護因素，對于不存在其他危險因素的男性吸煙患者可以不使用藥物預防PONV，存在其他危險因素的男性吸煙患者首選糖皮質激素，聯合用藥可考慮5-HT3受體拮抗劑。而男性非吸煙患者均需預防性用藥，首選藥物為糖皮質激素，如合并其他危險因素則需聯合用藥，聯合5-HT3受體拮抗劑是較好的選擇。吸煙并不是女性患者PONV的保護因素，因此女性患者均應使用藥物預防PONV，首選藥物為5-HT3受體拮抗劑，如合并其他危險因素則考慮聯合用藥，但糖皮質激素對預防女性患者PONV的效果差，可考慮聯合小劑量的氟哌利多。麻醉醫生可以根據患者性別，選擇使用對該性別敏感的止吐藥物，再結合其他危險因素制定不同的聯合用藥方案，實現個體化、多模式的預防和治療，最大限度降低PONV的發生率，減少患者痛苦及術后并發癥的發生，提高滿意度。本課題將進一步深入研究其他危險因素、不同止吐藥物對PONV的性別差異，為臨床合理用藥提供依據。

綜上所述，腹腔鏡手術麻醉誘導前應用地塞米松預防PONV，可以降低男性患者PONV發生率，并延長男性患者術后首次惡心、嘔吐發生時間，但對女性患者預防PONV的效果不明顯。而托烷司瓊可同時降低男性、女性患者PONV發生率，延長術后首次惡心、嘔吐發生時間。臨床可以根據患者不同性別，使用對該性別敏感的止吐藥物，再結合其他風險因素制定不同的聯合用藥方案，為臨床合理用藥提供依據。本研究仍有不足之處：(1)本研究的評估時間設定為24 h，患者有延遲性嘔吐的可能，錯過了該部分病例的采集；(2)雖全部為腹腔鏡手術，但包括了膽囊切除術、闌尾切除術、子宮切除術及附件切除術，因手術部位不同也有可能造成PONV的發生率不同；(3)本研究采集病例年齡為18～60歲患者，未對年齡進行分層分析，也可能影響PONV發生率的不同。

作者貢獻：楊紀、李躍祥、于泳浩進行文章的構思與設計、結果的分析與解釋；楊紀、于泳浩進行研究的實施與可行性分析、論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；楊紀進行數據收集、統計學處理；楊紀、李躍祥進行數據整理、撰寫論文，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Sex-specificDifferenceintheEffectsofDexamethasoneversusTropisetronforthePreventionofPONVinPatientswithLaparoscopicSurgery

YANGJi1，LIYue-xiang1*，YUYong-hao2

1.DepartmentofAnesthesiology，TianjinXiqingHospital，Tianjin300380,China2.DepartmentofAnesthesiology，TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China

*Correspondingauthor：LIYue-xiang，Chiefphysician；E-mail:xqlyx640221@sina.com

ObjectiveTo investigate the sex-specific difference in the effects of dexamethasone and tropisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients with laparoscopic surgery.MethodsThe initially enrolled participants were 382 consecutive patients who underwent the laparoscopic surgery (laparoscopic cholecystectomy or laparoscopic appendectomy or laparoscopic hysterectomy and annexectomy) in Tianjin Medical University General Hospital from December 2014 to December 2015.After excluding 22 cases who did not meet the inclusion criteria during and after the surgery,the rest 360 cases were equally divided into male dexamethasone (MD) group,male tropisetron (MT) group,male control (MC) group,female dexamethasone (FD) group,female tropisetron(FT) group,female control (FC) group.Immediately before anesthetic induction,MD and FD groups

intravenous drip of dexamethasone 0.15 mg/kg,MT and FT groups received intravenous drip of tropisetron 5 mg,and MC and FC groups received intravenous drip of 0.9% sodium chloride solution 5 ml.The incidence and degree of PONV,prevalence of treatment with antiemetic drugs，the first-occurrence time of PONV from the extubation to within 24 h after the surgery were recorded in all the groups.ResultsWithin 24 h after the surgery,MC group had more severe PONV and higher overall incidence of PONV and higher prevalence of treatment with antiemetic drugs than both MD and MT groups(P<0.01);FC group had more severe PONV and higher overall incidence of PONV and higher prevalence of treatment with antiemetic drugs than FT group(P<0.01);the degree and overall incidence of PONV and prevalence of treatment with antiemetic drugs did not differ significantly between FD and FC groups(P>0.01);PONV occurred earlier in MC group than in MD and MT groups(P<0.05),and it occurred earlier in FC group than in FT group(P<0.05),but the first-occurrence time of PONV was similar in FD and FC groups(P>0.05).ConclusionThe incidence of PONV can be reduced and the first-occurrence time of PONV can be delayed by intravenous drip of dexamethasone before anesthetic induction in only males with laparoscopic surgery,whereas similar effects like those described above can be achieved by intravenous drip of tropisetron before anesthetic induction in both males and females with laparoscopic surgery.

Postoperative nausea and vomiting;Gender;Dexamethasone;Tropisetron;Laparoscopes

R 619.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.022

2017-01-16；

2017-07-10)

1.300380天津市西青醫院麻醉科

2.300052天津市，天津醫科大學總醫院麻醉科

*通信作者：李躍祥，主任醫師；E-mail：xqlyx640221@sina.com

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